使用新设计的三维模型来研究鼻腔内神经组织的再生，塔夫茨大学医学院和生物医学科学研究生院（GSBS）的研究人员及其同事发现，一种被认为处于休眠状态的干细胞可能在维持嗅觉方面发挥着比原先认为更重要的作用。
与中枢神经系统中的细胞不同，鼻腔内的感觉神经元具有在整个生命中再生的显著能力，尽管它们几乎不断暴露于外部环境。
病毒性感染如COVID-19、毒素暴露或衰老本身都可能减弱这些细胞的功能或复制能力，从而导致部分或完全丧失嗅觉。该研究团队设计了一种新的、易于创建的三维嗅觉组织小鼠模型或类器官，以帮助科学家更好地研究鼻腔内神经元是如何持续形成的，以及为什么这一过程在疾病和衰老过程中可能会下降。
他们的研究最近发表在《细胞报告方法》上，使用这种小鼠模型展示了鼻腔中的两种干细胞——水平基底细胞（HBCs）和球形基底细胞（GBCs）——如何相互交流和支持，以形成新的嗅觉神经组织。
“我们的研究表明，这两种干细胞可能是相互依赖的，”该研究的资深作者、发育、分子和化学生物学系的研究助理教授Brian Lin说。“我们原本认为主要处于休眠状态的一种——HBCs——实际上可能在支持新神经元的生成和受损组织的修复中发挥关键作用。”
利用这个模型，研究团队识别出一种特定的HBC亚群，这些细胞通过产生KRT5蛋白来积极支持新嗅觉神经元的生成。研究人员观察到，这些特定的HBCs在类器官的形成中起着关键作用，并且当这些细胞从类器官培养物中选择性地去除时，新神经元的生成显著受损。这些结果表明，这些曾经被认为处于休眠状态的干细胞在再生过程中是必不可少的参与者。
“我们还研究了不同年龄的小鼠细胞，并在模型中进行培养，”Lin说。“我们发现老年小鼠细胞生成新神经元的能力有所下降。我们认为这可能是由于随着年龄的增长，GBC数量减少所致，但我们需要做更多的工作来验证这一假设，并找到恢复它们的方法。”
易于使用的模型
该研究的主要作者Juliana Gutschow Gameiro是一名来自巴西隆德里纳州立大学的前博士生，她在GSBS访问期间来到塔夫茨大学。Lin表示，她致力于开发一种易于在资金和设备有限的实验室中创建的模型。
“由于嗅觉丧失与COVID-19、帕金森病和其他疾病有关，近年来越来越多来自不同领域的研究人员开始研究嗅觉上皮细胞，”Lin说。
“我们希望开发一个易于使用的模型，以便非干细胞生物学家和那些在资源有限的实验室工作的研究人员能够更好地理解嗅觉神经元是如何再生的，以及是什么原因导致这一过程减弱或完全失败，”他说。
下一步：人类类器官
最终目标是使用这种小鼠嗅觉神经元组织模型作为途径，开发出一种可用于筛选治疗嗅觉显著减退或完全丧失患者的药物的人类类器官。
类器官使临床前试验研究更快、更便宜，并且可能比使用整个动物或现有的人类细胞培养物更有效。目前已经为肺、肾脏等器官开发了类器官，但尚未为人类嗅觉组织开发。
“从人类身上获取纯嗅觉组织是具有挑战性的，”Lin说。个体被麻醉后，类似于COVID测试棒的刷子被推入鼻腔深处。与他们的小鼠模型不同，从这一过程中收集的人类呼吸干细胞和嗅觉干细胞难以分离。
研究团队的下一个挑战是开发一种简单且廉价的技术，以分离出人类嗅觉干细胞并使其在实验室中生长。
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