肿瘤学面临的最大挑战之一在于，相同的治疗方法可能对某些患者效果显著，而对另一些患者则完全无效。由伦敦医学科学实验室（LMS）的路易丝·费茨博士领导的多学科团队在《自然·通讯》上发表的一项研究，利用先进成像技术和患者卵巢肿瘤样本，绘制了一类被称为PARP抑制剂的靶向药物的分布图。研究揭示，这些药物在溶酶体（细胞内通常充当“回收中心”的小隔室）中的积累，会随时间捕获和释放某些药物，从而影响治疗效果。
药物递送图谱
近年来，癌症治疗选择呈指数级增长，显著改善了患者的预后。对于卵巢癌患者，这一革命性进展表现为一类名为PARP抑制剂的药物。然而，部分患者对治疗无反应，而另一些患者则随时间发展出耐药性。要使药物有效，它需要在癌细胞中积累到足以触发细胞死亡的水平。尽管如此，药物在肿瘤内的分布及其调控机制仍知之甚少。
这项研究表明，问题不仅在于药物能否到达肿瘤，还在于它在肿瘤内及其细胞内的扩散方式。研究人员使用从患者体内取出的卵巢肿瘤薄片，并在实验室中保持其活性。这些肿瘤“外植体”经过PARP抑制剂处理，使团队能够直接观察药物在真实人类肿瘤组织中的扩散过程。
利用质谱成像技术，该团队创建了高分辨率图谱，精确显示药物分子在何处积累。他们将其与空间转录组学相结合，从而能够在同一组织样本中比较药物高浓度和低浓度区域的基因活性。结果显示，即使在相同剂量下，同一肿瘤的不同区域以及不同患者之间，药物水平也存在巨大差异。
“这项研究的一个新颖之处在于使用质谱成像直接测量和可视化患者肿瘤组织中的药物摄取。通过药物分子的空间图谱，我们能够精确定位药物高浓度和低浓度区域，并利用空间转录组学比较同一组织切片中的基因表达。”
——佐伊·霍尔博士，资深作者，帝国理工学院代谢、消化与生殖系副教授
溶酶体：细胞隐藏的药物储存库
研究团队发现，不均一的药物分布是由溶酶体驱动的。某些PARP抑制剂被拉入溶酶体并储存其中。药物并未在细胞内均匀分布，而是被困在这些隔室中，形成内部药物储库。
这些溶酶体储库起到缓释储存的作用——储存药物并随时间缓慢释放——从而增加某些细胞的药物暴露，同时使其他细胞相对未暴露。更复杂的是，并非所有PARP抑制剂的行为都相同。研究发现，这种溶酶体储存机制适用于某些药物，如rucaparib和niraparib，但不适用于其他药物，如olaparib。
“我们惊讶地发现，在单细胞水平上药物积累存在巨大差异。这种差异是由药物在溶酶体中的积累所驱动的，溶酶体充当储库，通过储存和按需释放药物来增加癌细胞对药物的暴露。”第一作者、LMS博士后研究员卡门·拉米雷斯·蒙卡约博士说。
癌症治疗的未来
PARP抑制剂已广泛用于卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌的治疗，并正在许多其他癌症的临床试验中。了解药物在细胞中的储存和分布方式，最终可能为更个性化的治疗策略打开大门，从而提高成功率并减少耐药性或复发。
“通过了解药物如何被细胞摄取，我们可以判断这是否影响癌症药物对某些人有效而对其他人无效的原因。最终，我们希望研究患者肿瘤的分子特征，从而以更个性化的方式定制治疗方法。”资深作者、LMS药物转运与肿瘤代谢组负责人路易丝·费茨博士说。
这项研究使用了在体外维持的患者肿瘤组织。在真实患者中，药物通过血液输送，而肿瘤血管往往无序——这可能进一步加剧药物递送的不均匀性。未来的研究将使用动物模型和更大规模的患者研究，以更好地了解药物递送、肿瘤结构和溶酶体储存如何在真实临床环境中相互作用，包括在复发性癌症中。
本研究得到了医学研究理事会、英国癌症研究中心、由MRC毒理学部门管理的综合毒理学培训伙伴关系博士奖学金，以及维多利亚的秘密全球女性癌症职业发展奖（与Pelotonia和AACR合作）的资助。
来源：医学研究理事会（MRC）医学科学实验室
期刊参考文献：Restuadi, R. (2025). R. Moncayo et al. 2026 - PARP抑制剂空间转录组学建模. Zenodo. DOI: 10.5281/zenodo.17610220.
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