细菌性阴道病（BV）是育龄女性最常见的阴道感染类型，但由于其无症状特性，大多数患者并不知道自己患有BV。BV是一种菌群失调状态，表现为从健康的乳酸杆菌主导转变为多种厌氧菌组成的微生物群落，这增加了性传播感染（STI）以及不良生殖结果的风险，包括盆腔炎、子痫前期和早产。阴道中BV相关病原体数量增多、生物膜持续存在以及阴道内的抗生素耐药性导致很多女性在抗生素治疗后6个月内出现BV复发（30%-70%）。正如在肠道中的研究发现，这些阴道药物-微生物组相互作用被称为“药物微生物组学”，可能改变药物的代谢、作用机制和毒性，降低抗生素的效果并增加持续性和复发性BV及其后续问题的风险。例如，阴道上皮细胞和细菌细胞共存，并具有能够代谢抗生素的酶以及排出药物和毒素的转运蛋白，从而使药物失效。尽管在肠道药物-微生物组相互作用的研究中取得了显著进展，但关于阴道微环境中这一现象的认识仍然有限，该环境拥有重要的微生物群，同时是主要的感染源和药物给药途径。因此，为了提高治疗效果、减少持续/复发性BV的发生率，并缓解由此引发的不良生殖后果，我们回顾了阴道微生物组-药物相互作用对抗生素治疗复发性BV效果的证据。此外，还提出了这些相互作用可能的机制基础及其对治疗方法的意义。
阴道药物微生物组学与复发性细菌性阴道病风险
宿主-微生物组的相互作用塑造了阴道微生态系统。宿主阴道上皮细胞和微生物群落以互利共生的关系共存，支持低多样性的乳酸杆菌群落。在雌激素的影响下，宿主细胞提供糖原，乳酸杆菌将其代谢为乳酸，从而降低阴道pH值，防止其他潜在有害细菌的生长。然而，在BV和其他性传播感染（包括HIV）的背景下，某些阴道微生物群落导致的药物暴露不足可能是部分女性治疗反应不佳的原因。例如，口服替诺福韦（TFV）在非洲女性中的有效性因阴道微生物群的不同而异：在以加德纳菌为主的（类似BV的）微生物群中，TFV仅将HIV感染率降低了18%，而在以乳酸杆菌为主的微生物群中则降低了61%。加德纳菌和普雷沃氏菌代谢替诺福韦，从而减少了乳酸杆菌缺乏且以加德纳菌为主的微生物群女性的生物利用度。由于替诺福韦在以加德纳菌为主的微生物群中效果降低了三倍，作者得出结论：拥有以乳酸杆菌为主的阴道微生物群与较高的阴道1% TFV凝胶暴露前效果相关。这些发现源于此前观察到南非队列中阴道内替诺福韦浓度的差异，低替诺福韦浓度的女性表现出较低的暴露前效果。
另一项针对主要为非裔美国人的HIV感染女性的研究也报告了阴道微生物组与系统性给药药物（如抗逆转录病毒药物）杀菌效果之间的联系。作者假设，以乳酸杆菌为主的阴道微生物组会增加抗逆转录病毒药物的浓度。研究结果显示，与中间多样性（乳酸杆菌比例较低）相比，低多样性（以乳酸杆菌为主）和高多样性（乳酸杆菌缺乏且BV严重）微生物群的女性，其增强型阿扎那韦（ATV）和替诺福韦的生殖道/血浆比值均较低（不到一半）。另一种药物恩曲他滨（FTC，pKa 2.65）在低多样性与中间多样性群落类型中表现出相似的结果，但在高多样性与中间多样性之间未见明显差异。由于药物进入不同身体区间的分布受宿主特异性因素和药物特异性因素的影响，失调的女性生殖道（表现为增加的微生物多样性及BV）可能通过提升局部pH值及其他因子影响药物在生殖道内的传输和代谢。
健康的乳酸杆菌主导型阴道环境自然呈酸性，pH值为3.5–4.5，在感染期间pH值升高。通过“离子捕获”效应，酸性药物如阿扎那韦（pKa为4.7）和富马酸替诺福韦酯（TDF，pKa 3.75）可能在更碱性的BV样pH环境中被离子化而失去活性。相反，在乳酸杆菌主导的酸性阴道环境中，这些药物更有可能保持非离子化状态、脂溶性更高并更好地被吸收。例如，随着阴道pH值升高，替诺福韦（TVF）被人体细胞吸收的能力下降。此外，加德纳菌通过释放腺嘌呤抑制替诺福韦的内吞作用，同时也代谢替诺福韦生成腺嘌呤。T细胞对替诺福韦的摄取能力随阴道pH值从4.5升至7.5或8.2时下降超过50%，而TDF的摄取量在同一范围内增加了相同的幅度。T细胞对替诺福韦的摄取可能受到阴道微生物群和pH值变化的影响，这对包括青少年或BV阳性个体在内的亚人群药物效果一致性具有重要意义。
另一项研究表明，TDF在pH值为5.0时阴道组织渗透更快，但在pH值为3.8时因部分离子化导致吸收减少。这种离子捕获效应以及加德纳菌和其他厌氧菌代谢替诺福韦的能力可能导致Klatt等人和Donahue Carlson等人研究中替诺福韦降低HIV发病率的效果下降。
讨论与未来展望
与其他（包括全身性）给药途径一样，阴道给药药物的效果依赖于阴道的内在因素，包括菌群组成、pH值、液体成分、粘度、酶代谢、清除率等。为了预防BV的持续和复发，有必要识别合适的杀菌剂以及可以提高药物性能的制药载体/策略，从而更好地保护免受此类感染。少数研究显示，益生菌（如卷曲乳杆菌、加斯乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、双歧杆菌等）作为抗生素（主要是甲硝唑和克林霉素）的辅助治疗手段，与单独使用抗生素相比，可显著提高BV的治愈率并降低复发率。此外，某些益生菌菌株产生的后生元（如乳酸、胞外多糖和S层蛋白）可防止有害菌的定植，降低BV的发生率。新型替代疗法，如噬菌体编码的内溶素（PM-477），也在消除加德纳菌方面表现出高选择性和有效性，同时保留有益菌群。这些治疗和预防策略在减少BV的持续和复发方面具有巨大潜力，需要进一步全面研究。
还需要研究利用转运蛋白和酶抑制剂来增强生殖道中药物暴露的可行性，以应对持续性和复发性BV并预防感染相关的自发性早产。转运蛋白在下生殖道中差异表达，例如P-糖蛋白（P-gp）和多药耐药蛋白4（MRP4）主要定位于宫颈阴道上皮细胞和血管内皮细胞，而乳腺癌耐药蛋白（BCRP）主要存在于血管内皮细胞中。这意味着下生殖道的不同区域可能需要不同的药物浓度才能成功治疗并抑制感染传播。宫颈阴道空间中摄取（SLC）和外排（ABC）转运蛋白之间的平衡对顽固性BV也至关重要。由于种族、年龄、月经阶段和避孕方式等因素导致转运蛋白和酶表达与活性的变化，可能存在个体间和个体内药物浓度和效果的差异。这些因素可能影响药物的药代动力学特征和效果，因此未来的实验和临床研究应考虑这些变量。最后，由于细菌和人体细胞可以通过胞外囊泡交换物质，药物摄取和外排转运蛋白在这些细胞间的交换是可能的。这种相互作用对生殖道感染传播、生殖道多重耐药性以及整体生殖健康维护的意义值得关注。因此，未来的研究应采用如阴道芯片模型等实验策略，结合荧光原位杂交（FISH）敏感性测试，模拟宿主-微生物-药物的相互作用，并评估优化后的局部治疗效果。此类体外实验的结果可通过精心设计的临床研究验证，例如纵向阴道宏基因组-代谢组分析，以研究包括pH值和离子捕获、外排/摄取、酶失活等在内的药物微生物组学机制。
总之，本综述强调了各种可能在持续性和复发性BV背景下提高抗生素疗效的策略，这些策略已经超越了推荐的抗生素治疗，并增加了自发性早产的负担。通过药物微生物组学或药物-微生物相互作用的概念，肠道已从这些干预措施中受益，这为其转化为维持生殖道共生和减少BV及其相关感染的持续性和复发性提供了依据。通过设计新药物、递送系统和剂量策略，有望实现更好的治疗效果。
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