摘要
引言 抑郁症是全球重大健康挑战，部分原因在于治疗反应不足与病程慢性化。约三分之一抑郁症患者发展为难治性抑郁症(TRD)，其定义尚未统一，但抑郁持续时间与严重程度均与TRD相关。TRD患者可能面临更严重的认知缺陷及神经退化风险。尽管已有系统综述探讨抑郁症认知特征，但针对TRD的认知研究尚属空白。本研究预期揭示TRD较普通抑郁症存在更显著的认知功能损害，且各认知领域均受影响。
方法与分析 遵循PRISMA指南，检索Embase、PubMed/MEDLINE、PsychINFO和Cochrane数据库中采用标准化认知测试的人类研究。2025年1月已完成初步检索，完整检索计划于6月开展。当数据充足时，将对TRD与抑郁症及健康对照组的认知差异进行荟萃分析，或基于常模计算效应量。采用元回归、亚组及敏感性分析探索文献中报告的调节因素，并通过纽卡斯尔-渥太华量表评估研究质量。
伦理与传播 本研究无需伦理审批，结果将发表于同行评审期刊并用于制定TRD认知干预方案。
数据可用性声明
数据可根据合理请求获取，搜索策略与原始数据将应要求共享。
强度与局限性
- 首个聚焦TRD认知缺陷的系统综述，通过纳入TRD常用治疗方案数据扩大样本量；
- 基于常模的效应量计算可增加比较维度；
- 探索不同治疗抵抗水平及临床变量对认知结果的影响；
- 限定英语同行评审研究可能遗漏灰色文献；
- 依赖领域研究质量，可能受发表偏倚影响。
引言
抑郁症是一种常见且致残的精神障碍。根据McIntyre等人的近期研究，超过三分之一患者对常规治疗无反应。TRD定义为至少两次足剂量、足疗程抗抑郁治疗失败。其病因尚不明确，但抑郁持续时间与严重程度最常相关。推荐治疗包括药物增强治疗、电休克疗法(ECT)和氯胺酮。已有研究显示抑郁症存在认知缺陷，在TRD中可能更为严重。这种缺陷可能源于TRD治疗（如ECT和多药联用）的认知影响，以及疾病本身的慢性与严重特征。认知缺陷影响抑郁症的病程，最近证据表明其与TRD特别相关。某些治疗（如ECT）后的认知缺陷可能与TRD期已存在的缺陷有关，例如记忆困难。多项研究发现认知缺陷可能影响治疗反应，因此亟需对TRD认知特征进行系统综述与荟萃分析。
认知缺陷是抑郁症核心症状。国际疾病分类(ICD)和精神障碍诊断统计手册(DSM)均将注意力集中困难、决策力下降和运动迟缓列为抑郁症症状。已有荟萃分析显示，抑郁症患者在信息处理速度、执行功能和记忆等认知领域存在广泛中等程度损害，且这些缺陷在缓解期持续存在。抑郁症的神经退化进展特征尤其值得关注，其与残疾、躯体和神经疾病关联密切。TRD可能更容易出现这种恶化过程，阿尔茨海默病等认知障碍性疾病与抑郁症状相关，且抑郁症已被列为阿尔茨海默病的可预防风险因素。残留症状也与抑郁症复发风险增加相关，所有这些都指向持续性抑郁症状的负面效应，强调促进完全缓解的重要性。
尽管已有研究探索抑郁症认知特征，但许多未知领域仍待阐明。Roca和Porter的综述显示，首次发作的抑郁症患者已存在广泛认知损害，且某些亚型（如忧郁型）损害更明显。精神药物可能影响认知。Zaninotto等人的荟萃分析发现，与普通抑郁症相比，精神病性抑郁和忧郁型抑郁患者认知损害更显著。其他荟萃分析发现双相情感障碍（尤其是伴精神病的双相I型）较单相抑郁存在更多认知缺陷，提示疾病严重程度与认知损害程度相关。两项荟萃分析发现老年患者认知缺陷更严重，尤其在TRD患者中。Parkinson等发现抑郁症患者的神经认知测试显示中至大效应量的认知缺陷，但多数测试存在显著异质性。理解认知缺陷的异质性对于个体化治疗TRD等亚群至关重要。
本系统综述与荟萃分析旨在：(a) 描述TRD较普通抑郁症和健康对照组的认知特征差异；(b) 检验导致差异的调节因素。预期TRD较普通抑郁症存在更大认知缺陷，接近精神病性抑郁、忧郁型抑郁和双相障碍的认知损害程度。所有认知领域均预期存在中至大效应量的缺陷，尤以记忆损害最显著。鉴于TRD定义尚无共识，研究将纳入不同定义和治疗方案，并将其作为调节因素。其他临床和人口学变量将被检验，预期认知缺陷随年龄、发作次数、严重程度和病程增加而加剧。
方法
本方案遵循PRISMA指南，已在PROSPERO注册（编号CRD42024538898）。
研究问题
- TRD患者与普通抑郁症和健康对照组在认知测量上有何差异？
- 临床和人口学因素如何影响TRD的认知特征？
纳入研究
纳入英语同行评审文献中截至2025年6月的TRD认知测试数据。研究须包含标准化神经认知测试，排除综述、社论、会议摘要和病例报告。
搜索策略
通过Embase、MEDLINE、PsycINFO和Cochrane Library检索，检索策略详见补充文件1。由卑尔根大学医学图书馆员协助设计数据库检索策略，由两名独立评分员（EHR, DJ）于2025年1月进行试点检索，提取后将重复检索新增文献。参考现有相关论文和荟萃分析的参考文献列表。
参与者
纳入18岁以上符合DSM或ICD标准的抑郁症患者（包括双相障碍当前抑郁发作），须明确描述为治疗抵抗（>1次治疗失败）或接受TRD治疗（如ECT、经颅磁刺激等）。允许共病精神障碍。混合诊断样本需提供情绪障碍组数据。
结局指标
主要结局为神经认知测试量化效应量的组间差异。对于样本量不等的研究，计算加权Hedges g效应量。认知领域包括运动功能、处理速度、注意力、记忆、执行功能等。次要结局为认知功能与临床变量（抑郁症状、治疗方式等）的关联。
数据收集
由两名作者独立筛选文献（EHR, DJ），分歧通过第三作者（MH）讨论解决。使用Rayyan软件进行数据提取与Cohen's kappa评估评分者间信度。
数据合成
使用R软件meta和metafor包进行分析，α值设为95%。采用Q和I²检验异质性，使用加权Hedges g比较组间差异。进行敏感性分析和元回归探索调节因素。
偏倚风险
使用纽卡斯尔-渥太华量表评估非随机对照研究的偏倚风险，按低、中、高风险分级进行敏感性分析。
患者与公众参与
目前未涉及患者参与，结果将用于设计改善TRD认知功能的干预方案。
优势与局限
本研究是首个TRD认知特征系统综述，具有临床重要性。尽管TRD定义缺乏共识可能导致结果异质性，但将采用统计方法加以控制，研究结果将深化对该疾病的认识与管理。
伦理与传播
本研究无需伦理审批，结果将发表于国际同行评审期刊。
数据可用性声明
数据可根据合理请求获取，搜索策略与原始数据将应要求共享。
致谢
感谢卑尔根大学图书馆的Regina Küfner Lein协助检索策略制定。
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