多柔比星导致幼年大鼠认知障碍并改变肠道微生物群
多柔比星（DOXO）是一种广泛用于儿童癌症治疗的蒽环类药物，约60%的治愈性治疗方案包含该药物。虽然疗效显著，但该药物会导致认知功能障碍（CICI），表现为执行功能、工作记忆、信息处理速度等多方面的神经认知损伤。美国约50万儿童癌症幸存者中，至少35%会出现与治疗相关的神经认知障碍。值得注意的是，CICI不仅影响患儿生活质量，也对家庭系统造成压力，凸显了心理社会护理的必要性。
本研究首次系统评估了DOXO对幼年大鼠（包括雌雄个体）的长期认知影响。实验采用临床相关剂量方案（5周龄大鼠每周腹腔注射2mg/kg DOXO，持续4周），在停药后2-4周进行行为测试。结果发现：
- 雌性大鼠出现视觉记忆损伤（物体识别测试）
- 雄性大鼠出现空间记忆障碍（物体定位测试）
- 存活个体的认知缺陷未持续至成年期
在微生物组分析中，实验发现：
- DOXO处理48小时后，雌性大鼠肠道菌群β多样性显著改变
- 特定菌种丰度发生显著变化，包括：
- Muribaculum和Paramuribaculum丰度下降
- Parabacteroides、Dubosiella和Lachnotalea丰度上升
- 雌性大鼠表现出Actinobacteria丰度增加和Bacteroidetes丰度降低
代谢通路分析显示，DOXO处理组大鼠肠道菌群中生物素生物合成、脂肪酸延伸等代谢途径发生改变，提示肠道-大脑轴可能通过这些代谢途径影响认知功能。研究还发现DOXO处理的雄性大鼠死亡率达50%，体重显著下降，显示药物存在性别特异性毒性。
值得注意的是，虽然DOXO不能透过血脑屏障，但通过改变肠道微生物群可能间接影响中枢神经系统。这种机制与阿尔茨海默病患者的微生物群变化相似——都表现出Actinobacteria丰度增加和Bacteroidetes丰度降低。研究团队同时发现性激素可能通过调节肠道菌群影响认知功能，这解释了观察到的性别差异。
该研究为开发针对CICI的干预措施提供了新方向：
- 监测和调节肠道微生物群
- 使用益生菌或粪菌移植
- 优化DOXO联合治疗方案（如添加心脏保护剂右丙亚胺）
虽然本研究未证实微生物群改变与认知障碍的直接因果关系，但通过建立动物模型为后续机制研究奠定了基础。研究团队正在开展中长期追踪，评估微生物群变化的持续性影响，并探索基于微生物群的治疗策略。
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