今日发布的一项新Cochrane综述指出，靶向清除大脑中β淀粉样蛋白的药物可能未产生具有临床意义的积极效果。该综述分析了17项临床试验数据，总计20,342名参与者，均针对抗淀粉样蛋白药物对阿尔茨海默病所致轻度认知障碍或轻度痴呆患者的影响。
研究对比了七种不同疗法：阿杜卡努单抗、巴平努单抗、克瑞恩珠单抗、多奈单抗、岗特努单抗、仑卡奈单抗和索拉奈单抗，分析其对认知衰退和痴呆症状的影响。作者结论认为这些治疗对患者症状及疾病进展影响甚微。然而，专家们质疑该研究结论，并指出其将已失败药物与近期证明具有临床效益的药物（仑卡奈单抗和多奈单抗）混为一谈的决策存在严重缺陷。
英国痴呆症研究所研究人员对此回应如下：
英国痴呆症研究所伦敦大学学院分部组长巴特·德斯特罗珀教授表示：
“这项综述没有厘清证据，反而模糊了关键信息。通过将失败药物与真正改变临床实践的抗体混为一谈，它将治疗进展转化为统计噪音。综述的根本缺陷在于：作者虽承认几款第一代抗体失败，但更新抗体已产生积极临床效果，却仍将其合并分析，将平均结果视为对整个领域的有效评判。这不可避免地稀释了唯一成功改变临床实践的药物信号。
对记者和非专业人士而言，关键在于：抗淀粉样蛋白抗体并非同质化药物。它们是不同时期研发的不同分子，针对淀粉样蛋白的不同形态，临床试验结果差异显著。部分早期抗体未能显示有意义的临床获益，而仑卡奈单抗和多奈单抗等近期药物已在大型试验中证明可测量性延缓衰退，从而改变了治疗格局。
正因如此，该综述存在问题：一旦将失败与成功项目合并为单一估算值，平均效果必然弱于表现最佳的药物。这并非生物学洞见，仅是混合阴性与阳性研究的算术结果。作者却将这种模糊平均值呈现为对抗淀粉样蛋白疗法的整体评判。
我担忧的并非综述提出难题，而是其解答方式抹杀了最重要的差异。公众由此误以为抗淀粉样蛋白疗法整体失败且领域应转向。而现有文献表明：早期多数项目失败，但新型抗体已带来虽微小却真实的临床获益，同时伴随安全性、成本及实施挑战。严谨的综述应帮助读者理解这种复杂性，而非掩盖它。”
英国痴呆症研究所伦敦大学学院分部组长约翰·哈迪爵士教授表示：
“该论文比较了七种靶向β淀粉样蛋白的单克隆抗体效果。问题在于它混淆了具有不同机制的疗法：例如阿杜卡努单抗通过清除脑内现有斑块起效，而仑卡奈单抗主要结合可溶性淀粉样蛋白以预防斑块形成。读者可参考卡思·马默里和我撰写的简短综述，其中表明成功疗法遵循卡兰和德斯特罗珀提出的疾病与治疗模型预测——成功疗法能清除脑内淀粉样蛋白，失败疗法则不能。”
英国痴呆症研究所护理研究与技术分中心主任、伦敦帝国理工学院神经病学分部主管帕雷什·马尔霍特拉教授表示：
“近年来，多种阿尔茨海默病的淀粉样蛋白靶向抗体疗法已完成独立试验。在英国等地，仑卡奈单抗和多奈单抗因严格试验证明其对认知及日常活动能力多项指标具有效果而获得许可。尽管NICE尚未批准，且关于药物副作用谱及临床效果意义的讨论广泛存在，目前仍有针对这些药物及其他靶向淀粉样斑块药物的持续评估。
该综述作者合并了评估不同淀粉样蛋白靶点的多项研究，其分析显示‘微小至无效果’。鉴于多数试验结果为阴性，此结论并不意外，却未考虑单个药物及其试验的关键差异。获批药物仍存在诸多待解问题，包括给药方法与时长。我赞同作者应探索阿尔茨海默病治疗中淀粉样蛋白靶向之外的其他机制，但现有发现不足以‘因噎废食’而全盘否定严谨独立研究的结果。持续进行的淀粉样蛋白靶向试验将深化我们对这些疗法的理解，应继续探索所有有前景的阿尔茨海默病及其他痴呆病因治疗途径。”
英国痴呆症研究所卡迪夫大学分部所长保罗·摩根教授表示：
“这项系统综述通过分析出版物和临床试验数据库，探究了抗淀粉样蛋白单抗对轻度认知障碍或早期阿尔茨海默病患者的获益与风险。经筛选后纳入17项含约2万名患者的具信息性研究，涉及七种不同抗淀粉样蛋白单抗与安慰剂的对比。
总体结论认为：尽管抗淀粉样蛋白单抗清除淀粉样蛋白效果显著，但对认知、痴呆严重程度或功能能力影响微乎其微，同时增加了淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）及其健康风险的发生率。报告指出认知与疾病严重程度测量测试选择不一致的问题。作者总结认为此类疗法对轻度认知障碍或早期阿尔茨海默病患者关键结局影响甚微且风险显著，凸显需超越当前淀粉样蛋白清除焦点寻求替代方案的必要性。
该发现虽在业内观察者意料之中，但可能引发激烈辩论。它支持日益增长的观点：仅清除淀粉样蛋白不足以在疾病早期显著改善认知或延缓进展。亟需理解淀粉样蛋白成功清除后疾病持续进展的驱动因素，以确定治疗的互补靶点。
可推测靶向现有淀粉样蛋白病理并有效清除斑块，如同‘亡羊补牢’。更早使用抗淀粉样蛋白单抗预防斑块形成可能对疾病产生更大影响，但这需要在显性病理出现前识别高风险人群的方法。基因和生物标志物检测的进展或很快提供此能力，但人群筛查的成本效益尚不明确。”
英国痴呆症研究所伦敦大学学院神经病学教授乔纳森·肖特教授表示：
“评估任何药物效果时，区分统计显著性与临床意义至关重要。但我质疑将仅两款（i）被证实比安慰剂具稳健统计获益、（ii）获全球临床许可的淀粉样蛋白靶向疗法与其他多种疗法合并分析的合理性。通过合并不同药物研究——其中多数早已终止，部分对β淀粉样蛋白影响甚微或无，且多数随机临床试验失败——结论必然是作为整体它们临床无效。然而，这绝不排除个别药物具有临床意义获益的可能性。”
英国爱丁堡大学神经退行性疾病教授、英国痴呆症研究所分部负责人、英国神经科学协会前主席塔拉·斯派尔斯-琼斯教授表示：
“Nonino等人的综述分析了阿尔茨海默病患者脑内团块蛋白之一β淀粉样蛋白的抗体随机对照试验数据。尽管回顾临床试验数据有益，但该研究将5款试验失败药物与2款已证实可延缓疾病进展并在多国获批治疗早期阿尔茨海默病的药物合并分析。作者关于抗淀粉样蛋白抗体不提供临床意义获益的结论，因纳入5款未通过临床试验且不可用的药物而被削弱。欧洲药品管理局和英国药品和保健品监管局（MHRA）等监管机构的新兴数据及谨慎分析支持使用仑卡奈单抗和多奈单抗两种淀粉样蛋白抗体延缓早期阿尔茨海默病衰退。如本研究作者及原始试验所述，这些药物并非完美，存在严重副作用风险且仅微弱延缓进展。因获益有限、成本高昂并伴脑出血和肿胀风险，NHS未将其纳入覆盖范围。但针对更先进淀粉样蛋白靶向药物及其他靶点的新研究，正为改善未来治疗带来希望。”
利益声明：
- 巴特·德斯特罗珀教授： 曾担任多家制药公司顾问，包括卫材、礼来和强生，并共同创立两家衍生企业（Augustine TX和Muna TX）。
- 约翰·哈迪爵士教授： 曾为卫材、礼来和勃林格殷格翰提供咨询。
- 帕雷什·马尔霍特拉教授： 英国国家卫生研究院研究交付网络国家专科痴呆与神经退行性疾病负责人；伦敦帝国理工医疗保健NHS信托荣誉顾问神经科医生；英国痴呆症研究所组长；克利夫兰诊所伦敦执业顾问神经科医生；NHS英格兰工作组成员（仑卡奈单抗和淀粉样蛋白PET）；虚弱与痴呆现代服务框架任务与完成小组成员；阿尔茨海默病协会受托人；阿尔茨海默病研究英国临床委员会成员；获NIHR资助试验“仅限药物”拨款（夏尔/武田）；强生独立数据监测委员会成员；研究资金来自NIHR、阿尔茨海默病研究英国、阿尔茨海默病协会、英国医学研究理事会、痴呆症研究合作平台、英国心脏基金会、生命科学加速器公司、国际足联、英足总及英国痴呆症研究所。
- 保罗·摩根教授： 无利益冲突。
- 乔纳森·肖特教授： 为罗氏、礼来、Receptive Bio、卫材和百健提供咨询或担任顾问委员会成员，并担任阿尔茨海默病研究英国首席医疗官。
- 塔拉·斯派尔斯-琼斯教授： 本研究无利益冲突，但过去十年因阿布维、赛诺菲、默克、苏格兰脑科学、Jay Therapeutics、Cognition Therapeutics、大鹏、诺和诺德、卫材和勃林格殷格翰的咨询、基金评审、科学演讲或合作研究获得报酬，并直接管理斯派尔斯-琼斯神经科学有限公司提供咨询服务。同时担任英国神经科学协会和大脑担保人慈善信托受托人，并为多家慈善机构和非营利机构提供科学咨询。
参考文献： Nonino F, Minozzi S, Sambati L, Del Giovane C, Baldin E, Bassi MC, De Santis C, Gonzalez-Lorenzo M, Vignatelli L, Filippini G, Richard E. Amyloid‐beta‐targeting monoclonal antibodies for people with mild cognitive impairment or mild dementia due to Alzheimer’s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2026, Issue 4. Art. No.: CD016297. DOI: 10.1002/14651858.CD016297.
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