影响APOE-ε4相关认知衰退的遗传修饰因子

影响APOE-ε4相关认知衰退的遗传修饰因子Genetic modifiers of APOE-ε4-associated cognitive decline | Nature Communications

环球医讯 / 认知障碍来源：www.nature.com美国 - 英语2026-02-22 21:13:37 - 阅读时长2分钟 - 590字

美国范德堡大学医学中心等机构的研究人员在《自然通讯》发表重要研究成果，通过整合32,778名参与者（含29,354名非西班牙裔白人和3,424名非西班牙裔黑人）的标准化认知数据，开展了跨祖先APOE-ε4分层和交互全基因组关联研究。研究发现APOE-ε4携带者中存在两个全基因组显著位点与执行功能相关，且对记忆、执行功能和语言等认知领域产生广泛影响；在非携带者中发现ITGB8基因位点特异性影响执行功能，另一基因位点与语言能力相关。通过表达和甲基化数据库分析，研究将这些位点与SEMA6D、GRIN3A和ITGB8等基因建立联系，并发现APOE-ε4状态与免疫相关性状存在显著差异，表明免疫系统异常可能加剧APOE-ε4携带者的认知衰退风险，为阿尔茨海默病的精准预防和个体化治疗提供了重要遗传学依据。

APOE-ε4等位基因是晚发型阿尔茨海默病最强的遗传风险因素。然而，APOE-ε4并非决定性因素，这突显了识别其他遗传和环境因素的必要性。APOE-ε4已被证实与加速认知衰退相关，因此我们着手研究影响APOE-ε4相关认知衰退的遗传修饰因子。我们利用32,778名参与者（包括29,354名非西班牙裔白人和3,424名非西班牙裔黑人）的标准化认知数据，进行了跨祖先APOE-ε4分层和交互全基因组关联研究(GWAS)。我们的主要结局指标是晚年认知能力，通过标准化的记忆、执行功能和语言综合评分来衡量，这些评分被建模为连续性状，反映了正常的认知老化和疾病相关的衰退。我们在APOE-ε4携带者中发现了两个全基因组显著位点，这些位点在执行功能方面达到全基因组显著性。这些位点在其他认知领域也显示出名义上的关联，表明它们对认知有广泛影响。在非携带者中，我们发现ITGB8基因位点与执行功能存在全基因组显著关联，另一个位点则与语言能力相关。我们进一步通过表达和甲基化数据库将这些位点与SEMA6D、GRIN3A和ITGB8联系起来。GWAS后分析揭示了包括SLCO1A2和DNAH11在内的额外基因。遗传相关性分析显示，APOE-ε4状态在免疫相关性状方面存在差异，这表明免疫相关倾向可能会加剧APOE-ε4携带者的认知风险。