超加工食品摄入与老年人认知能力下降的关系 - 认知障碍

摘要

背景

全球超加工食品(UPFs)的摄入量不断增加。虽然多项研究已将特定UPF产品的摄入与认知能力下降联系起来，但关于整体饮食中UPF摄入的研究较少，且结果相互矛盾。

目的

研究荷兰老年人(≥55岁)整体UPF摄入量与认知功能及10年认知衰退之间的关联。

方法

使用荷兰阿姆斯特丹老年纵向研究(LASA)1371名参与者的數據。

在2011/2012年至2021/2022年间，通过五项测试评估认知功能，涵盖整体认知(MMSE)、信息处理速度(编码任务)、情景记忆(15词测试)以及执行功能(词语流畅性和数字广度)。饮食摄入通过2014/2015年验证的食物频率问卷(FFQ)进行测量。根据NOVA分类，将食物项目归类为UPFs。总UPF摄入量表示为每日总饮食摄入量(以克计)的百分比，并分为四分位数(1.5–<13.2%、13.2–<18.5%、18.5–<24.9%和24.9–72.4%)。使用线性混合模型评估UPF摄入四分位数与认知功能和年龄相关认知衰退的关联，同时调整潜在混杂因素并检验性别交互作用。

结果

平均而言，UPFs占每日总饮食摄入量(以克计)的20.1%。在任何认知领域，均未发现UPF摄入量与认知功能或年龄相关认知衰退之间存在关联。

结论

我们未发现总UPF摄入量与荷兰老年人认知功能或年龄相关认知衰退之间存在关联的证据。

引言

据预测，全球痴呆症患者人数将从2019年的约5700万增加到2050年的1.53亿，这主要是由于人口老龄化和增长[1]。痴呆症是老年人残疾和依赖的主要原因[2]，给个人、家庭和社会带来巨大负担[3]。由于目前尚无治愈方法，识别可改变的风险因素以预防或延缓痴呆症至关重要[4]。饮食是可能影响认知功能和衰退从而影响痴呆症发展的有希望的可改变生活方式因素之一[5]。健康的饮食模式，如地中海饮食、阻止高血压的饮食方法(DASH)饮食以及地中海-DASH神经退行性疾病延迟干预(MIND)饮食，已被证明与更好的认知功能、更慢的认知衰退和更低的痴呆风险相关，尽管随机对照试验的证据表明这些饮食干预对认知结果的效果很小或没有效果[6,7,8]。

除了健康饮食模式外，超加工食品的影响也越来越受到关注[9]，因为当今的西方饮食模式以高UPF摄入为特征[10]。根据NOVA分类，UPFs可定义为经常通过化学过程修饰的食品成分配方，并组装成即食、高度适口的产品，使用化妆品添加剂[11]。例子包括冰淇淋、饼干、含糖饮料(SSBs)、加工肉类、大规模生产的包装面包和早餐谷物[11]。UPF摄入在不同国家之间差异很大，美国和英国水平最高(通常>能量摄入的50%)，意大利等地中海国家最低(约能量摄入的10%)[10]。在荷兰，老年人在2015年从UPFs获得约37%的能量摄入或18%的总摄入量(以克计)[12]。较高的UPF摄入与较差的饮食质量密切相关[9]，并与心血管和脑血管疾病、2型糖尿病、慢性肾病、克罗恩病、抑郁症、肥胖和死亡率相关[13,14]。此外，有研究表明，较高的UPF摄入可能通过改变肠道微生物群对认知功能产生负面影响，可能导致神经炎症和神经退行[15]。

一些研究报告了特定UPF产品(如SSBs[16,17,18,19]和加工肉类[20,21,22,23])的摄入与认知功能较差、认知衰退或痴呆风险之间的关联，尽管研究结果并不一致[24,25]。使用NOVA分类评估整体饮食UPF摄入的研究较少，结果也参差不齐[23,26,27,28,29,30,31]。一些纵向研究表明，较高的UPF摄入与更快的认知衰退[26]和更高的阿尔茨海默病风险[31]、痴呆[29]和认知障碍风险[30]相关。其他横断面[27]和纵向[23,28]研究发现，UPF摄入与认知功能[27]、认知衰退[23]或认知障碍风险[28]之间没有关联。鉴于这些不一致的发现，本研究旨在使用一系列广泛的认知功能测试，研究阿姆斯特丹老年纵向研究(LASA)中荷兰老年人的整体UPF摄入量与认知功能和10年认知衰退之间的纵向关联。

方法

研究设计和参与者

本研究使用LASA研究的数据，这是一项持续进行的前瞻性队列研究，关注荷兰老年人身体、认知、情感和社会功能的决定因素、轨迹和后果[32,33]。该研究包含荷兰老年人的全国代表性样本，他们从荷兰三个文化不同的地区(阿姆斯特丹、Oss和Zwolle)招募。这些地区是有意选择的，以捕捉荷兰老年人口的主要宗教和城乡差异。参与者是从市政人口登记册中随机抽取的。LASA于1992/1993年开始，最初队列由3107名55至85岁的参与者组成。在2002/2003年和2012/2013年，分别向原始样本添加了1002名和1023名55至65岁的荷兰老年人的第二个和第三个队列。每3-4年进行一次测量波次。测量由训练有素的访问员进行，他们访问参与者的家中，并通过访谈、自填问卷和临床测试收集数据。LASA研究获得了VU大学医学中心医学伦理委员会的批准(METC编号：92/138、2002/141、2012/361和2016/301)，所有参与者均提供了书面知情同意。抽样和数据收集程序的详细描述可参见其他文献[32,33]。

在本研究中，纳入了2014/2015年在两次常规LASA测量波次之间进行的辅助"LASA营养与食物相关行为研究"中完成食物频率问卷(FFQ)的参与者[34,35]。在该辅助研究中，对1439名LASA参与者进行了半定量FFQ(有关研究流程图，请参见Winkens等人[34]的图1)。2011/2012年(基线队列1和2)和2012/2013年(基线队列3)的测量波次作为认知评估和协变量的基线，随访测量在2015/2016年、2018/2019年和2021/2022年波次进行。在辅助研究的1439名参与者中，排除了FFQ问题中缺失值超过10个的18名参与者，以及能量摄入不可信的26名参与者(男性<800千卡或>4000千卡，女性<500千卡或>3500千卡[36])。随后，排除了2011/2013年基线MMSE评分低于24的24名参与者，以减少认知障碍导致的饮食回忆偏差风险，因为此类评分表明患有痴呆症[37]。对于包括MMSE在内的每项认知测试，排除了在基线和随访中没有任何可用数据的参与者。最终分析样本包括：MMSE为1,371名参与者，编码任务为1,339名，15词任务(15WT)为1,341名，数字广度测试为1,363名，词语流畅性测试为1,344名。研究样本的流程图如图1所示。

测量

UPF摄入量(NOVA分类)

使用238项半定量FFQ评估饮食摄入，该问卷捕获了前四周的习惯摄入量。该FFQ经过改编和验证，适用于荷兰人群，最初为"健康生活在城市环境"(HELIUS)研究开发[38]。在88名LASA老年参与者(平均年龄71.9岁)的子样本中，使用三次24小时饮食回忆对其相对有效性进行了检验[35]。结果表明，能量和宏量营养素摄入的组水平偏差在±5%以内，皮尔逊相关系数在0.26至0.72之间，五分位数之间的协议中等至高。对于大多数微量营养素和食物组，有效性中等(r=0.3-0.5)，但β-胡萝卜素、维生素B1、鱼类和谷物的相关性较低[24]。这些有效性结果与队列研究中通常报告的FFQ结果一致，被认为是可接受的[39]。

通过将报告的份量乘以摄入频率，估计每种食物和饮料项目(以下简称"食物")的每日摄入量(以克/天计)。随后，将每种食物与荷兰食品成分数据库(荷兰语：NEVO；"Nederlands Voedingsstoffenbestand")的相关代码链接，该数据库提供荷兰常见消费食品的标准营养信息[40]。每种食物由几个基础项目组成，这些项目根据荷兰人口的消费频率加权[38]。例如，"糖果棒"食品与七个特定NEVO代码(Mars、Twix、Snickers、Milky Way、KitKat、Lion和Bounty)相关联，相应的消费频率分别为33.3%、15.6%、14.7%、12.0%、9.0%、7.8%和7.6%。

为了将每种食物分类为超加工或非超加工，我们应用了NOVA分类系统，该系统根据加工程度将所有食品分为四类[11]。NOVA第1组包括未加工和最少加工的食品，如新鲜、干燥或冷冻的蔬菜和水果。第2组包括加工烹饪原料，如从甜菜或甘蔗中获得的糖蜜和糖。第3组包括加工食品，如加糖或加盐的种子和坚果。第4组包括UPFs，如饼干和冰淇淋。两位研究人员根据加工水平独立对FFQ中包含的所有食物和饮料项目进行分类。当对特定项目的分类存在不确定性时，使用荷兰超市网站检查成分列表。任何剩余的歧义通过额外的文献搜索和研究人员之间的讨论解决。

接下来，我们计算了FFQ中每种食物的NEVO成分中被分类为超加工(NOVA第4组)的百分比。例如，仅有一个相应NEVO代码的UPF分类食品(如"准备好的春卷"和"全脂牛奶巧克力")由100% UPF组成。对于具有多个NEVO代码的食物，我们使用上述加权来计算食物作为UPF的比例。例如，FFQ食品"糖果棒"由100% UPF组成，因为所有七个相应的NEVO代码都被归类为UPF。FFQ食品"粥用谷物"由四个NEVO代码组成，包括早餐产品"Brinta"、"燕麦片"、"Albona 7谷物能量早餐"和"Bambix大米粉"。这些项目在荷兰人口中的相应摄入频率分别为79.7%、16.4%、2.3%和1.6%。鉴于只有"Bambix大米粉"被归类为UPF，FFQ食品"粥用谷物"由1.6% UPF组成。

对于每位参与者，将每种FFQ食品的UPF比例乘以参与者报告的该食品的日摄入量(以克计)，计算出每种食品的日UPF摄入量(以克计)。然后将所有FFQ食品的日UPF摄入量相加，以确定每位参与者的总日UPF摄入量(以克计)。在本研究中，总体日UPF摄入量表示为参与者总日食物摄入量(以克计)的百分比，百分比越高表示UPF在饮食中的贡献越大。我们使用基于重量而非基于能量的方法，以捕捉与食品加工相关的非营养成分(如添加剂)，并包括不提供能量的UPF(如人工甜味饮料)[41]。未将酒精饮料包括在UPF中，并从重量比率中排除，因为酒精摄入与较高的UPF摄入和不良认知结果相关[42,43,44]。酒精摄入与不良认知结果之间的关联[42,44]可能是由于乙醇分子本身的神经毒性作用或与酒精使用相关的营养缺乏[45]。因此，我们决定将酒精摄入作为混杂因素包括在内。

认知功能

因变量认知功能在常规LASA测量波次中反复测量。使用五项测试在四个领域评估认知功能：整体认知(MMSE)、信息处理速度(编码任务)、情景记忆(15词测试)以及执行功能(词语流畅性和数字广度)。

MMSE是一种经常用于筛查整体认知障碍的工具[46]，用于测量整体认知。MMSE总分范围为0至30，分数越高表示认知功能越好。

编码任务用于测量信息处理速度。所使用的编码任务是字母编码任务-15的改编版[47]。在这个定时字母-符号替换任务中，参与者在三个一分钟的试验中口头指出每个字母的匹配符号。收集口头而非书面回答是为了减少书写延迟并防止在评分时解释笔迹的困难[48]。使用三次试验的平均分，范围为8.0至47.7。分数越高表示信息处理速度越快。

15WT用于测量情景记忆。该测试源自听觉语言学习测试[49]。参与者必须在三次试验中学习15个单词(由于访谈时间有限，而不是原来的五次试验)，并在每次试验后立即回忆尽可能多的单词，并在20分钟后延迟回忆。使用以下三个分数的平均分(范围0-25)：即时回忆三次试验的总分(范围0-45)、即时回忆三次试验的最高分(范围0-15)和延迟回忆的总分(范围0-15)。分数越高表示情景记忆越好。

数字广度测试用于测量执行功能。该测试是韦氏成人智力量表的一个子测试[50]。要求参与者回忆一组数字的正向和反向，数字序列长度增加。使用正向和反向正确数字序列的总数。总分范围为0至30，分数越高表示执行功能越好。

词语流畅性测试也用于测量执行功能。在词语流畅性测试中，要求参与者在一分钟内说出尽可能多的以字母D开头的单词，这评估了语音流畅性。该任务的分数范围为0至36。然后，要求参与者在一分钟内说出尽可能多的动物，这评估了语义流畅性。该任务的分数范围为1至40。使用两项任务的平均分，分数越高表示执行功能越好。

为能够比较不同的测试分数，所有测试分数均使用基线时每个测试的样本均值和标准差(SD)转换为z分数。对于包含多个组件的测试(15WT和词语流畅性测试)，分析中使用各个z分数的平均值。

协变量

在第一次主要LASA访谈期间，收集了以下数据：出生性别(男/女)、出生日期(用于计算每次测量波次的年龄，年)以及参与者完成的最高教育水平。教育分为低(未完成小学和完成小学)、中(职业初级、中级普通、职业中级和高级中等教育)和高(职业高等教育、学院和大学)。在每次测量周期中，收集了关于伴侣状况、体重和身高、身体活动、酒精摄入、吸烟状况、抑郁症状和慢性疾病存在的数据。伴侣状况通过一个封闭问题确定，答案选项如下：无伴侣、同居伴侣和居住在家庭外的伴侣。无伴侣和居住在家庭外的伴侣归类为独居，而同居伴侣归类为与伴侣同住。BMI通过将测量的体重(千克，kg)除以测量的身高(米，m)的平方计算。体重使用校准的浴室秤(型号100，Lameris，Utrecht，荷兰)精确到0.1 kg，身高使用测高仪精确到0.001 m。身体活动使用LASA身体活动问卷(LAPAQ)[51]进行评估，其中询问了参与者在过去2周内户外步行、骑自行车、园艺、轻度和重度家务活动以及体育活动的频率和持续时间。身体活动定义为每周在所有这些活动上花费的总代谢当量(MET)小时。通过询问参与者是否饮用酒精饮料来评估酒精摄入。如果是，询问他们每周饮用这些饮料的天数和每天的数量。参与者根据Garretsen开发的酒精摄入指数[52]分为以下四类：不饮酒(0天/月)、轻度饮酒(<1天/月饮用6次以上，<4天/月饮用4-5次，<3天/周饮用2-3次，0-1次/天)、适度饮酒(1-3天/月饮用6次以上，或1-4天/周饮用4-5次，或3-7天/周饮用2-3次)和(非常)过度饮酒(1-7天/周饮用6次以上或5-7天/周饮用4-5次)。询问吸烟状况并分为从不吸烟、前吸烟者和当前吸烟者。抑郁症状使用流行病学研究中心抑郁量表(CES-D)[53]测量，这是一种自报告症状评分量表。总分范围为0至60，分数越高表示抑郁症状水平越高。慢性疾病存在情况为自报告，并定义为荷兰常见躯体慢性疾病数量，包括慢性非特异性肺病、心脏病、外周动脉疾病、糖尿病、脑血管意外或中风、关节炎和癌症[54]。总分范围为0至7。此分数分为无慢性疾病、一种慢性疾病和两种或更多慢性疾病。最后，总能量摄入(千卡/天)和饮食质量基于LASA辅助研究中评估的FFQ。饮食质量定义为对荷兰2015年健康饮食指数(DHD15-index)的依从性[55]。该指数用于评估对荷兰饮食指南的依从性[56]，包括13个成分(蔬菜、水果、全谷物产品、豆类、坚果和种子、乳制品、鱼类、茶、脂肪和油、红肉、加工肉类、含糖饮料和果汁、酒精)，而不是原始的15个成分。由于不可用盐和咖啡消费类型的信息，因此排除了这些。每个成分评分从0到10，总范围为0(无依从性)到130(完全依从性)[55]。

统计分析

进行描述性统计以表征总研究样本(包括具有MMSE基线测量的参与者)并按整体UPF摄入的四分位数分层。连续变量在正态分布时以均值±标准差(SD)表示，或在非正态分布时以中位数与四分位距(IQR)表示。分类变量总结为频率和百分比。

使用线性混合模型分析来检验整体UPF摄入(%，作为每日总摄入量的百分比)的四分位数与各种认知测量重复测量的Z分数之间的关联。将UPF摄入量(以每日总摄入量的百分比表示)分为与先前研究一致的四分位数[23,26,29]，结果如下类别：1.5-13.2%、13.2-18.5%、18.5-24.9%和24.9-72.4%。使用四分位数是为了与先前文献进行比较，并捕获潜在的非线性关联。按照先前方法[57,58]，使用线性混合模型分析来模拟UPF摄入四分位数与认知功能的水平和变化，第一个四分位数用作参考。水平模型检验UPF摄入与随时间的认知功能之间的关联，从而捕获横断面和纵向关联。包括每次测量时的年龄和年龄²以及其它协变量的模型：认知=截距+UPF四分位数+年龄+年龄²+其它协变量+随机效应+误差。为评估UPF摄入与年龄相关认知衰退之间的关联，使用变化模型，其中包括UPF四分位数与每次测量时年龄的交互项：认知=截距+UPF四分位数+年龄+(UPF四分位数×年龄)+年龄²+其它协变量+随机效应+误差。此交互项评估认知变化率是否因UPF摄入而在衰老过程中有所不同。在使用相同方法的先前研究中[58]，我们进行敏感性分析，通过在变化模型中使用评估时间代替每次测量时的年龄，同时调整基线年龄和基线年龄²，以估计每个研究波次而非每个年龄年的认知衰退率，来评估结果的稳健性。由于这产生了相同的结果，我们没有再次进行此敏感性分析。模型包括重复测量的随机截距，当改善模型拟合时包括年龄的随机斜率(包括在除词语流畅性测试外的所有模型中)。使用似然比检验和随机效应的非结构化协方差矩阵评估模型拟合的改善。Z分数连续分析，并通过残差分析(使用直方图、Q-Q图和散点图)验证和满足模型假设。包含所有可用数据，因为混合效应模型可以处理缺失值。

对于所有分析，拟合了三个层次模型。模型1调整了每次测量时的年龄、年龄平方[57]、性别和教育。模型2还调整了伴侣状况、总能量摄入、BMI、身体活动、酒精摄入、吸烟状况、抑郁症状和慢性疾病存在情况。模型3进一步调整了饮食质量。时间独立协变量包括性别、教育、总能量摄入和饮食质量；时间依赖协变量包括年龄、伴侣状况、BMI、身体活动、酒精摄入、吸烟状况、抑郁症状和慢性疾病存在情况。在完全调整的模型中，检验了与性别的交互作用，因为先前研究表明UPF摄入与认知衰退之间的关联可能存在性别差异，某些关联仅在女性中观察到[23]。在完全调整的水平模型中检验了UPF摄入四分位数与性别的交互作用，而在完全调整的变化模型中检验了UPF摄入四分位数、性别和年龄的三向交互作用。如果层次模型中的至少一个交互项在统计学上显著(p值<0.05)，则该特定认知测试的所有三个调整模型按性别分层，而其他认知测试和模型类型(水平或变化)的分析未分层。为可视化UPF摄入五分位数的认知轨迹，绘制了完全调整的变化模型(包括与年龄的交互作用)的预测值与年龄的关系图。年龄和年龄²以55岁为中心，因为这是LASA队列的起始年龄。仅描绘了最低和最高五分位数，说明样本中最低与最高UPF摄入相关的认知功能和年龄相关衰退的对比。

进行了一项敏感性分析，使用完全调整的模型，通过创建一个额外的UPF重量比率(排除面包)来测试结果的稳健性。根据NOVA很难将面包分类为UPF或非UPF[11]，因为术语(如大规模生产)的确切解释并非不言自明[59]。此外，先前使用UK Biobank数据的研究发现，高面包摄入与痴呆风险降低相关[60]。此外，荷兰人消费大量面包[61]。

使用SPSS Statistics(版本28，IBM Corp，Armonk，NY，USA)进行描述性统计，使用Stata统计软件(发布17，StataCorp LLC，College Station，Texas，USA)进行线性混合模型的所有统计分析。对于所有分析，双侧p值<0.05被认为具有统计学意义。

结果

表1显示了总研究样本和按整体UPF摄入四分位数分层的基线特征。参与者的平均年龄为67.3±8.2岁，722名参与者(52.7%)为女性，162名(11.8%)教育水平较低。平均而言，UPFs占每日总摄入量(以克计)的20.1%。与整体UPF摄入最低四分位数相比，最高四分位数的参与者女性比例较低(33.3%对70.8%)，高等教育水平比例较低(20.8%对35.1%)。与最低四分位数的参与者相比，他们的平均总能量摄入也较高(2338.4对1741.2千卡/天)，平均饮食质量较低(75.1对88.1)，中位身体活动水平较低(47.3对57.5 MET小时/周)。

表2显示了通过UPF摄入四分位数分析认知功能水平和衰老过程中变化的线性混合模型分析结果。图2展示了在检查的年龄范围内，UPF摄入的第一和第四四分位数的完全调整认知轨迹。UPF摄入与认知功能水平之间的任何关联均无统计学意义。观察到性别与UPF摄入对词语流畅性测试测量的执行功能水平的显著交互作用(p=0.04，第三和第四四分位数均为)。然而，在分层分析中，第三四分位数与第一四分位数的关联对男性(第三四分位数vs.第一四分位数：β=-0.14(-0.32，0.03)；第四四分位数vs.第一四分位数：β=-0.14(-0.32，0.04))或女性(第三四分位数vs第一四分位数：β=0.03(-0.11，0.17)；第四四分位数vs第一四分位数：β=0.02(-0.14，0.19))均无统计学意义。

UPF摄入与认知衰退之间的任何关联均未达到统计学显著性。观察到性别与UPF摄入对衰老过程中信息处理速度变化的显著交互作用(p=0.03，第三四分位数)。然而，在分层分析中，第三四分位数与第一四分位数的关联对男性(β=0.02(-0.00，0.03))或女性(β=-0.01(-0.02，0.01))均无统计学意义。

排除面包的UPF重量比率的敏感性分析产生了与主要分析基本一致的结果(表2)。唯一的例外是UPF摄入第二四分位数与执行功能(数字广度测试)变化之间的关联变得具有统计学意义；负β(β=-0.01，95%CI-0.02，0.00)表明与第一四分位数相比，第二四分位数的执行功能衰退更快。

讨论

本研究旨在考察参与阿姆斯特丹老年纵向研究的荷兰老年人整体UPF摄入量与认知功能和衰退之间的纵向关联。研究结果表明，总UPF摄入量与任何评估的认知领域(包括整体认知、信息处理速度、情景记忆或执行功能)的认知功能水平或与年龄相关的认知衰退均无关联。

先前研究整体UPF摄入量与认知功能和衰退之间关联的研究结果不一致，尽管所有研究都使用了与本研究类似的NOVA分类系统[23,26,27,28,29,30,31]。我们的研究结果与两项最近的纵向研究[23,28]和一项横断面研究[27]一致，这些研究报告总UPF摄入量与认知功能水平或衰退之间无关联。在一项针对≥65岁2型糖尿病患者的以色列队列(568名)中，总UPF摄入量与整体认知、情景记忆、注意力/工作记忆、语义分类/语言和执行功能的衰退无关[23]。同样，一项针对美国中老年人(4750名)的研究发现，整体UPF摄入量与认知障碍风险发展之间无关联[28]。在美国国家健康和营养检查调查2011-14的2,713名老年人(≥60岁)的横断面研究中，UPF摄入量与认知功能无关，除了在无预先存在疾病的老年人亚组中动物流畅性测试表现较差[27]。相比之下，其他研究[26,29,30,31]报告了UPF摄入量与随时间的认知结果之间的关联。在巴西≥50岁的成年人(10,775名)中，较高的UPF摄入量与执行功能衰退较快相关，且仅在60岁以下参与者中与整体认知衰退相关[26]。在美国≥60岁的成年人(1375名)中，较高的UPF摄入量与68岁以下参与者的阿尔茨海默病风险增加相关，但在年长参与者中无此关联，且未观察到痴呆症总体的关联[31]。在英国生物银行研究中，来自英国≥55岁的大规模队列(72,083名)，较高的UPF摄入量与全因痴呆和血管性痴呆风险增加相关，但与阿尔茨海默病无关[29]。最后，美国由黑人和白人组成的≥45岁成年人队列(14,175名)发现，较高的UPF摄入量与认知障碍风险增加相关[30]。

我们的研究结果与先前报告UPF摄入量与认知结果之间显著关联的研究[26,29,30,31]之间的差异可能部分反映了样本量的差异。正向关联通常在较大的队列(10,000名以上)[26,29,31]中观察到，这些队列提供更多的统计能力来检测关联，而我们的研究和其他报告无关联的研究[23,27,28]则样本量较小。然而，在同一荷兰队列中进行的先前分析确实检测到健康饮食模式与认知结果之间的关联[62]，这表明样本量本身并不能解释与UPF无关联的原因。饮食评估方法的差异也可能起作用[10]，但报告无关联的研究(包括我们基于FFQ的荷兰研究)使用了FFQ[23,28]和24小时饮食回忆[27]，而报告显著关联的研究也应用了两种方法(FFQ：[26,30,31]；24小时回忆：[29])。此外，表达UPF摄入量的方法在各研究中各不相同，也没有明显的模式。报告无关联的研究使用了每服务量/天[23,28]或能量比率[27]，而报告关联的研究使用了能量比率[26]、重量比率[29,30]或每天的服务量[31]。值得注意的是，一项比较重量比率和能量比率的先前研究发现，当使用能量比率而不是主要重量比率分析时，与认知障碍风险的关联略弱，而当使用能量比率时，与中风风险的关联变为不显著[30]。由于我们使用重量比率未观察到关联，因此使用能量比率方法不太可能改变我们的零结果。国家之间(类型)UPF消费的差异也可能有贡献[10]。这种跨国差异可能反映了所消费UPF类型和营养成分的差异，这可能导致与认知结果的关联不一致。然而，按国家划分也没有明确的模式：报告无关联的研究(包括我们在荷兰的研究)来自以色列和美国[23,27,28]，而报告显著关联的研究也来自巴西、英国和美国[26,29,30,31]。年龄也可能相关，因为老年人的UPF摄入量较低[10]，一些研究发现与年轻人相比，年长者的关联更强[26,31]。尽管老年人的暴露可能不足或被其他已知风险因素所掩盖[4]，但本研究中最高四分位数的平均UPF摄入量仍然相当高(33.3%±8.2)，表明低暴露本身不太可能解释我们的零结果。

另一种可能的解释是，整体饮食质量对认知健康比饮食的加工程度更重要。由于证据有限，饮食摄入未被兰斯科姆委员会列为14种痴呆风险因素之一[4]。然而，坚持健康的饮食模式(如地中海饮食)一直与随时间推移更好的认知结果相关[6,7,8]。与此一致，我们在同一队列中的先前分析发现，对EAT-Lancet参考饮食和其他饮食质量指数的较高依从性与较少的认知衰退相关[62]。因此，该队列中与UPF无关联表明，与加工水平本身相比，饮食质量可能对预防认知衰退更为重要。这种解释也与关于NOVA分类系统的持续辩论有关。批评者认为，其广泛的类别阻碍了稳健的食品分类，并可能限制流行病学发现的可靠性[63]。此外，NOVA因未能区分营养不良的UPF和具有更有利的营养成分的UPF而受到批评，这突显了该类别中捕获的食物的异质性[64]。虽然探索单个UPF的营养成分对未来研究来说很有趣，但我们的分析已经调整了整体饮食质量，这捕捉了食物之间营养质量变化的大部分。尽管如此，我们承认UPF在营养价值上差异很大——有些可能相对营养丰富，而另一些则营养较差——未来研究可以探索与健康结果的关联是否因具有不同营养成分的UPF而异。

本研究有一些优点，包括荷兰老年人的全国代表性样本、相对较大的样本量、对多个认知领域的调查以及前瞻性队列设计，随访时间长达10年用于认知功能，以及广泛的时间依赖协变量。此外，使用经过验证的FFQ评估饮食摄入[35]。此外，进行了排除面包的敏感性分析，以评估排除相对"健康"的UPF食品组的结果稳健性。也应承认一些局限性。饮食摄入通过FFQ自我报告，容易产生回忆偏差。此外，FFQ中的食物列表无法涵盖所有消费的食物项目，这可能导致包括UPF在内的食物报告不足[10]。此外，我们使用的FFQ仅涵盖评估前的四周，可能无法完全捕捉季节变化。然而，FFQ通常对习惯摄入的排序具有合理的重现性，即使在短期参考期内也是如此[65]。最后，饮食摄入仅评估一次，假设摄入量随时间稳定。这些局限性很可能导致非差异性误分类，可能使关联偏向零。

总之，本研究结果表明，总UPF摄入量与荷兰老年人的认知功能和衰退无关。这些结果表明，食品加工水平可能在认知衰老中不起主要作用。