在自然界中，许多哺乳动物依靠特殊的适应机制——如日间休眠和冬眠——来应对极端条件。这些休眠状态的特点是体温显著下降、代谢活动降低和食物摄入减少，从而帮助动物在不利条件下保存能量。
Whitehead研究所成员Siniša Hrvatin的实验室研究了持续数小时的日间休眠及其更长的对应状态——冬眠，以了解它们对组织损伤、疾病进展和衰老的影响。
在他们最新发表于《自然·衰老》杂志上的研究中，第一作者Lorna Jayne、Hrvatin及其同事展示了通过诱导小鼠进入长时间的类冬眠状态，可以减缓伴随衰老的表观遗传变化。
“衰老是一个复杂的现象，我们才刚刚开始解开它的谜团，”Hrvatin说，他也是麻省理工学院的生物学助理教授。“虽然冬眠和衰老之间的全部关系尚不清楚，但我们的发现表明，体温下降是这种抗衰老效应的核心驱动力。”
干预生物钟
衰老是一个普遍的过程，但科学家们长期以来一直在寻找可靠的度量方法。传统的时钟并不总是可靠，因为生物年龄并不总是与实际年龄一致——不同生物体的细胞和组织以不同的速率衰老。
为了解决这一难题，科学家们转向研究跨物种共有的分子过程。这在过去十年里导致了表观遗传时钟的发展，这是一种新的计算工具，可以通过分析细胞随时间积累的表观遗传标记来估计生物体的年龄。
将表观遗传标记想象成附着在DNA本身或包裹DNA的组蛋白上的微小化学标签。组蛋白就像线轴一样，使长链DNA缠绕在其周围，类似于线缠绕在线轴上。
当表观遗传标签附着到组蛋白上时，它们可以使DNA压缩，阻止基因信息被读取，或者使其松弛，使信息更容易获取。当表观遗传标签直接附着到DNA上时，它们可以改变读取基因的蛋白质如何与DNA结合。
尽管尚不清楚表观遗传标记是衰老的原因还是结果，但很明显的是：这些标记会在生物体的一生中发生变化，改变基因的开启或关闭方式，而不会改变底层的DNA序列。这些变化使得研究人员能够使用专门的表观遗传时钟来追踪单个细胞和组织的生物年龄。
在自然界中，像冬眠和日间休眠这样的静止状态通过保存能量和避免捕食者来帮助动物生存。但现在，关于旱獭和蝙蝠的新研究表明，冬眠可能也会减缓表观遗传衰老，促使研究人员探索长时间休眠与长寿之间是否存在更深层次的联系。
然而，研究这种联系一直具有挑战性，因为触发、调节和维持休眠的机制仍然大部分未知。2020年，Hrvatin及其同事取得了一个突破，他们在小鼠下丘脑的一个特定区域（称为avMLPA）发现了作为休眠核心调控器的神经元。
“这时我们意识到，我们可以利用这个系统来诱导休眠，并从机制上探讨休眠状态如何对衰老产生有益影响，”Jayne说。“你可以想象，在自然冬眠动物中进行这项研究有多困难，因为它们难以接触，而且缺乏复杂的操作工具。”
研究人员首先通过向小鼠注射一种腺相关病毒，引入了一种名为Gq-DREADD的特殊受体，该受体不会响应大脑的天然信号，但可以通过药物激活。当研究人员给小鼠施用这种药物时，它会与Gq-DREADD受体结合，激活休眠调控神经元，引发小鼠体温下降。
为了研究休眠对寿命的影响，研究人员需要让这些小鼠在数天至数周内保持类冬眠状态。为此，他们通过饮水连续给予小鼠药物。
这些小鼠在九个月内被保持在类冬眠状态，期间定期唤醒。研究人员在3个月、6个月和9个月时测量了这些小鼠的血液表观遗传年龄。到9个月时，类冬眠状态使这些小鼠的血液表观遗传衰老减少了约37%，使它们比对照组年轻三个月。
为了进一步评估休眠对衰老的影响，研究小组使用了小鼠临床脆弱指数，包括尾部僵硬、步态和脊柱变形等常见衰老指标。正如预期的那样，处于类冬眠状态的小鼠的脆弱指数低于对照组。
确定了类冬眠状态的抗衰老效果后，研究人员试图了解休眠的关键因素——体温下降、低代谢率和减少食物摄入——如何影响寿命。
为了隔离低代谢率的影响，研究人员在保持小鼠正常体温的情况下诱导了类冬眠状态。三个月后，这些小鼠的血液表观遗传年龄与对照组相似，表明仅低代谢率不足以减缓表观遗传衰老。
接下来，Hrvatin及其同事通过限制处于类冬眠状态的小鼠的食物摄入，同时保持其正常体温，来隔离低热量摄入的影响。三个月后，这些小鼠的血液表观遗传年龄与对照组相似。
当低代谢率和减少食物摄入结合时，这些小鼠在三个月后的血液表观遗传年龄仍然高于低温类冬眠状态下的小鼠。这些发现共同表明，单独的低代谢率或减少热量摄入不足以减缓血液表观遗传衰老。相反，体温下降对于休眠的抗衰老效果是必要的。
尽管低体温与表观遗传衰老之间的具体机制尚不清楚，但研究团队假设这可能涉及细胞周期，即调节细胞生长和分裂的过程：较低的体温可能会减缓细胞过程，包括DNA复制和有丝分裂。随着时间的推移，这可能会影响细胞更新和衰老。通过进一步研究，Hrvatin实验室旨在深入探讨这一联系并揭示这一未解之谜。
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