加州大学圣克鲁兹分校的乌帕斯娜·沙玛关于父亲的生活经历和环境如何影响其子女健康和福祉的开创性研究取得了新的进展，她最近发现了四个对雄性生育能力和精子中特定RNA分子生成至关重要的基因。
沙玛在小鼠中的基础研究对生物医学研究和公共卫生政策制定具有重要意义。先前的研究表明，父母的环境条件（如营养不良、压力和接触有害物质）会对后代的健康和福祉产生持久影响。
沙玛的实验室专注于研究父亲环境条件的影响是如何通过精子中的小非编码RNA分子传递给后代的机制。
在他们最近发表于《生物化学杂志》上的研究中，沙玛及其团队揭示了四个仅在附睾细胞中表达的基因的先前未知功能。附睾是一个长而弯曲的管道，在这里精子从睾丸产生后成熟。这些基因在雄性生育能力和生成精子中的tRNA片段（tRFs）方面发挥作用。
tRFs是由tRNA（转运RNA）裂解产生的，并且在成熟精子中非常丰富。沙玛表示，tRFs是一种新发现的小RNA类型，对其生成机制知之甚少。过去几年的多项研究表明，包括沙玛之前的工作，tRFs在精子中会因各种环境条件而发生变化。
“这项研究对理解男性不育具有重要意义，因为这些基因在人类中也高度保守，”分子、细胞和发育生物学助理教授沙玛说。
“这些发现为我们的实验室开辟了一个新的研究领域，以了解这四个基因如何调节精子活力和受精能力，以及这些过程如何与小RNA处理相关联。”
为了确定附睾中负责tRNA裂解的酶，该团队重点关注了四个在附睾中表达的基因——Rnase9、Rnase10、Rnase11和Rnase12。他们删除了这些基因，发现没有这些基因的雄性小鼠是不育的。虽然他们的精子可以在实验室培养皿中使卵子受精，但在自然条件下无法成功，因为它们无法通过雌性生殖道的关键部分。这些敲除精子中的tRFs和其他小RNA水平显著降低，表明这些基因在塑造精子RNA组成中起着关键作用。
“我们的结果表明，精子在附睾中的成熟与小RNA处理紧密相关，这可能影响繁殖成功率甚至代际遗传，”沙玛说。“了解这种调节的潜在机制可以提供新的见解，说明环境因素如何在分子水平上影响精子。”
这项研究建立在沙玛之前的研究基础上，之前的研究表明父系饮食会影响精子RNA含量。当雄性小鼠被置于低蛋白饮食时，它们的精子表现出tRF水平的变化。一种特定的tRF被发现可以调节早期胚胎基因表达，这表明精子tRF可能携带饮食信息传递给下一代。
其他实验室的进一步研究也证实了这些发现，表明暴露于各种环境因素（包括高脂饮食、热量限制、心理压力和化学物质暴露）会导致小鼠精子中小RNA水平的变化。
“这些研究的共同观察结果是，精子中的小RNA，特别是tRFs，对环境条件非常敏感且动态变化，”沙玛说。“然而，tRFs在精子中的生成机制尚不清楚。”当前的研究确定了参与精子中tRF生成的基因，并将促进未来研究了解环境条件如何改变精子中的tRF水平。
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