基于脑-肠微生物轴探索运动改善帕金森病认知障碍的分子机制：文献计量学与可视化分析Frontiers | Exploring the molecular mechanisms by which exercise improves cognitive impairment in Parkinson’s disease based on the brain-gut microbiota axis: bibliometrics and visualization analysis

摘要

背景： 帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，其认知障碍作为重要的非运动症状严重影响着患者的生活质量。近年来，脑-肠微生物轴作为连接中枢神经系统（CNS）与肠道微生态的关键通路，已逐渐成为PD认知功能障碍研究的前沿。大量研究表明，肠道菌群失衡与PD认知障碍的发生密切相关，涉及炎症反应、神经递质代谢和免疫调节等分子机制。运动作为一种安全有效的非药物干预手段，能够调节肠道菌群结构及其代谢物，激活相关信号通路，发挥神经保护作用，改善认知功能。鉴于近年来相关研究大量增加，本研究旨在运用文献计量学方法，系统回顾运动治疗PD患者认知功能障碍的全球研究现状与趋势，重点分析运动干预如何通过影响肠道微生态来干扰PD认知能力的相关机制，探讨运动与肠道菌群调节的协同效应及其潜在治疗价值，为PD认知障碍的病理机制提供新视角，并为优化运动干预策略提供科学依据。

方法： 基于Web of Science核心合集（WoSCC）的科学引文索引扩展（SCIE）和社会科学引文索引（SSCI）数据库，检索了1999年至2024年间发表的运动与PD认知功能障碍相关的文献。使用VOSviewer和CiteSpace软件进行文献计量学分析，对研究国家、机构、作者、期刊、关键词和引文的数据进行分析，并生成可视化图谱。

结果： 在332篇出版物中，年发文量在2022年达到峰值。美国在发表数量（n=117）上领先。关键机构包括蒂宾根埃伯哈德·卡尔斯大学。研究热点集中在轻度认知障碍、痴呆症和有氧运动。新兴趋势包括居家干预和基底节机制。

结论： 本研究旨在运用文献计量学方法，系统回顾运动治疗PD患者认知功能障碍的全球研究现状与趋势，重点分析运动干预如何影响肠道微生态及其与中枢神经系统的相互作用，探讨运动与肠道菌群调节的协同效应及其潜在治疗价值，为理解PD认知障碍的干预提供新的视角和路径。

1 引言

PD是第二大常见的神经退行性疾病。除了典型的运动障碍症状外，其认知障碍作为重要的非运动症状，在临床和研究领域日益受到关注。认知障碍不仅显著影响患者的生活质量和社会功能，还与疾病的预后密切相关（Armstrong and Okun, 2020）。目前，尚无明确的疾病修饰疗法用于PD的认知障碍，现有的中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂仅能暂时缓解痴呆症状（Annesi, 2019）。因此，探索新的干预策略，尤其是非药物治疗，已成为亟待解决的问题。近年来，脑-肠微生物轴——连接中枢神经系统与肠道微生态的双向调控通路——已成为PD认知功能障碍研究的核心焦点。该轴通过三个关键通路进行通信：（1）神经通路：肠道菌群及其代谢物（如短链脂肪酸，SCFAs）通过调节迷走神经活动来调节中枢神经系统功能；（2）免疫通路：肠道菌群失衡破坏肠道屏障完整性，使细菌内毒素（如脂多糖，LPS）进入血液，激活全身性炎症，并穿过血脑屏障（BBB）诱发神经炎症；（3）内分泌通路：菌群代谢物影响神经递质（如5-羟色胺、多巴胺）和神经营养因子的合成与释放，直接影响神经元存活和突触可塑性（Sun and Armstrong, 2021）。临床研究证实，PD患者肠道菌群多样性降低，厚壁菌门和双歧杆菌（有益菌）减少，而变形菌门（促炎菌）增加，并且这种菌群组成与认知功能评分显著相关（Schaeffer et al., 2019）。具体而言，与肠道微生物群相关的炎症和血脑屏障通透性变化促进了异常蛋白聚集（如α-突触核蛋白）和神经元损伤，成为认知障碍的关键驱动因素（Gonzalez-Latapi et al., 2021）。

作为一种安全有效的非药物干预，运动已被一致证明可以改善PD患者的认知和运动功能（Dirnberger and Jahanshahi, 2013）。运动与脑-肠微生物轴之间的联系是多方面的：首先，运动通过增加有益菌丰度（如阿克曼氏菌、毛螺菌科）和恢复菌群多样性来调节肠道菌群结构（Feng et al., 2020）；其次，运动增强肠道屏障功能，减少LPS渗漏和全身性炎症（Murray et al., 2014）；最后，运动引起的菌群代谢物变化（例如，SCFAs增加）穿过血脑屏障以调节神经炎症，促进神经营养因子（如BDNF）表达，并抑制氧化损伤（Chen and Song, 2019）。这些机制共同构成了运动的神经保护作用基础，但它们在全球范围内的研究趋势和定量关系仍有待通过文献计量学分析进行系统总结。

通过在该领域进行文献计量学分析，可以直观地展示某一领域的发展趋势和动态，反映当前的研究热点和前沿方向（Van Eck and Waltman, 2017）。本研究基于Web of Science核心合集数据库，使用CiteSpace软件对PD患者认知障碍中运动的相关研究进行分析，并绘制可视化图谱，以揭示该领域的发展历程、研究热点和发展趋势。重点分析运动干预如何影响肠道微生态及其与中枢神经系统的相互作用，结合最新的动物模型和临床研究，探讨运动与肠道菌群调节的协同效应及其潜在治疗价值，为运动在PD患者认知障碍治疗中的研究与应用提供参考。

2 方法学

2.1 数据来源

本研究基于Web of Science核心合集数据库，文献筛选来自科学引文索引扩展（SCI-EXPANDED）——1999年至今、社会科学引文索引（SSCI）——1999-2021两个核心数据库，检索词为TS=（“体力活动” OR “运动” OR “有氧运动” OR “抗阻运动” OR “耐力运动” OR “高强度运动”） AND TS=（“帕金森病” OR “特发性帕金森病” OR “路易体帕金森病” OR “帕金森病，特发性” OR “帕金森病。特发性” OR '帕金森病，路易体' OR '帕金森病，特发性' OR '帕金森病，路易体' OR“帕金森病，路易体特发性” OR '帕金森病' OR“特发性帕金森病” OR “路易体帕金森病” OR “原发性帕金森综合征” OR“帕金森综合征，原发性”） AND TS=（“认知功能障碍” OR“认知损害*” OR “神经认知障碍*” OR “认知衰退”）。检索时间设定为1999年1月至2025年1月，语言设定为英语。初步检索到339篇文章，文章类型限定为Article和Review，通过阅读文章标题和摘要剔除了7篇与研究主题无关的文章。经过上述筛选过程，最终纳入332篇文献，从中提取国家、机构、作者、期刊、关键词和引文信息等数据用于文献计量学分析，如图1所示。

图1 数据检索与分析流程。

2.2 研究工具

本研究主要使用VOSviewer和Citespace软件进行文献计量学分析。VOSviewer作为一种科学图谱软件，由荷兰莱顿大学的Van Eck和Waltman研究团队于2009年开发（Van Eck and Waltman, 2017）。本研究使用VOSviewer（V1.6.19）软件对国家、机构、作者、关键词等进行可视化分析。CiteSpace由陈超美博士及其团队于2004年开发，通过它可以呈现领域内的趋势（Van Eck and Waltman, 2017）。使用CiteSpace（V.6.3.R1）进行关键词聚类分析、关键词突现和期刊双图叠加分析。

3 结果

3.1 年发文量

筛选后，共确定了332篇与研究主题相关的出版物。图2显示了2003年至2024年每年的出版物数量和趋势。从总体上看，出版物数量呈增长趋势，近年来增长率较快，发文量较多，发文量在2022年达到峰值，近两年发文量有所下降。

图2 1999年至2024年年发文量。

3.2 国家/地区

分析结果显示，发文量最多的国家是美国，共117篇，其次是英国和德国，分别为38篇和34篇，发文量前5的国家/地区详细信息见表1。从中介中心性来看，德国、英国和意大利的中介中心性较高，分别为0.47、0.3和0.27，这表明这些国家与其他国家/地区保持着密切的合作，如图3所示。从发文热力图来看，美国在该领域的研究热度较高，并已在该领域取得了一定的研究成果，如图4所示。

表1 发文量前10的国家/地区。

图3 基于聚类的国家/地区合作图。

图4 国家/地区密度图。

3.3 机构

在发文机构中，蒂宾根埃伯哈德·卡尔斯大学是发文量最多且最具影响力的机构，共发表了15篇论文。其次是蒂宾根埃伯哈德·卡尔斯大学医院和加州大学系统，分别发表了13篇和12篇论文。英国纽卡斯尔大学、鲁汶大学和百健（Biogen）是中介中心性排名前三的机构，分别为0.25、0.25和0.14，表明这些机构与其他机构的交流与合作更为密切。发文量和中介中心性排名前十的机构详细信息见表2。在机构合作网络中，相同颜色的节点表示联系更紧密的机构，如图5所示。基于时间的机构合作图描述了机构出版物的时间动态，如图6所示，奈梅亨拉德伯德大学和拉什大学较早地开展了该领域的研究。在最近两年，科隆大学在该领域发表了大量论文。在机构热点图中，如图7所示，加州大学圣地亚哥分校和伦敦大学对该领域的关注度较高。

表2 发文量前10的机构。

图5 基于聚类的机构合作图。

图6 基于时间的机构合作图。

图7 机构密度图。

3.4 作者

在发文作者中，发文量最高的是Berg, Daniela（10篇），其次是Bloem, Bastiaan R（9篇）。从作者网络图可以看出，部分作者形成了紧密的合作团队，相互之间联系更为紧密，如图8所示。从中介中心性来看，中介中心性较高的作者是Berg, Daniela（0.04），发文量和中介中心性排名前十的作者见表3。

图8 基于聚类的作者合作图。

表3 发文量前10的作者。

3.5 关键词分析

3.5.1 关键词共现分析

关键词共现分析可以直观、全面地了解该领域的研究热点和趋势，如图9、10所示。统计结果显示：从关键词出现频次来看，帕金森病出现频率最高；其次是体力活动、认知障碍和运动等。从关键词的中介中心性来看，中介最高的是认知衰退，其次是帕金森病、痴呆症、抑郁和有氧运动。出现频次和中介中心性排名前10的关键词见表4（图9）。从关键词分析可以看出，目前，在帕金森病认知障碍领域研究较多的运动类型是有氧运动，体力活动的重要性越来越受到重视，认知障碍的主要功能障碍是认知衰退和痴呆症，抑郁症状也越来越受到关注。根据关键词的中介中心性，有氧运动改善帕金森病患者认知功能的临床疗效及作用机制研究是当前的研究热点。

图9 基于聚类的关键词合作图。

图10 关键词聚类图。

表4 词频前10的关键词。

值得注意的是，一些与脑-肠微生物轴密切相关的核心机制分子，如SCFAs、BDNF和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），由于其纳入文献中出现频率相对较低，未达到软件独立聚类的阈值，因此未列入前10高频关键词。然而，对它们与核心主题共现的定量分析表明，这些机制术语与研究热点有明显的相关性：SCFAs与“脑-肠微生物轴”共现9次（相关系数r=0.58），BDNF与“认知障碍”共现7次（r=0.52），TNF-α与“神经炎症”共现6次（r=0.49）。从时间趋势来看，自2018年以来，这三个术语与核心主题的年共现频率持续上升，表明针对这些分子的机制研究正逐渐成为该领域的新兴方向，这与运动通过脑-肠微生物轴调节PD认知功能的研究重点一致。

3.5.2 关键词聚类分析

通过Citespace软件中的LLR算法对高频关键词进行聚类分析，获得了10个具有代表性的关键词聚类标签，聚类关键词的详细信息见表5。根据关键词聚类分析结果，轻度认知障碍和痴呆症是更受关注的功能障碍，有氧运动是研究较多的干预措施。

表5 关键词聚类标签及主要关键词。

3.5.3 关键词时区图

关键词时区图可以通过关键词的历史演变展示研究领域的热点和趋势，如图11所示。

图11 关键词时间线视图。

3.6 高被引分析

以被引文献为节点，对文献数据进行文献高被引分析，如图12所示。被引频次最高的前10篇文献见表6。高被引文献通常代表该领域内影响力高的文献。高被引文献和高中心性文献主要探索该领域内的最新研究进展。被引频次最高的文章是David FJ等在《MOVEMENT DISORD》期刊上发表的“运动改善PD认知功能：PRET-PD随机临床试验”，该临床试验是一项前瞻性、平行组、单中心试验。51名非痴呆的中度帕金森病患者被随机分配到改良健身操或渐进性抗阻运动训练组，结果表明，24个月的改良健身操或渐进性抗阻运动改善了非痴呆的中度PD患者的注意力和工作记忆。对被引文献的综合分析表明，关注度较高的运动干预是有氧运动和高强度运动，当前研究的热点主要集中在运动改善PD患者认知功能的临床疗效和作用机制上。

图12 基于聚类的共被引文献合作图。

表6 被引频次前10的文献。

3.7 期刊共被引

以被引期刊为节点，对Web of Science核心合集数据库的文献数据进行期刊共被引分析，如图13所示。被引频次前5的期刊见表7。被引频次最高的期刊是《NEUROLOGY》（259次）。中介中心性最高的期刊是《ADV NEUROL》（0.83）。综合被引期刊多为医学和运动类。

图13 基于聚类的期刊共被引合作图。

表7 被引频次前10的期刊。

3.8 期刊双图叠加

期刊双图叠加显示了一个研究主题相对于主要研究学科的位置，通过期刊层面的信息流动可视化研究学科的动态，见图14。期刊双图叠加由两个主要部分组成：左侧的施引期刊和右侧的被引期刊。期刊双图叠加中有四条主要的引文路径。黄色路径表明：分子/生物学/免疫学领域的期刊通常被分子/生物学/遗传学领域引用（z=4.257511，f=1,529）。绿色路径表明：医学领域的期刊受到分子/生物学/遗传学领域期刊的影响（z=1.8532717，f=758）。红色路径表明：神经病学/运动机能学/眼科学领域的期刊受到分子/生物学/遗传学领域（z=2.9696327，f=1,116）和心理学/教育/社会学领域（z=2.629738，f=1,007）期刊的影响。

图14 期刊双图叠加。

基于1999年至2024年相关出版物的文献计量学分析，我们系统总结了运动干预帕金森病（PD）认知障碍的全球研究现状、热点和发展趋势。结果表明，该领域发文量呈现持续增长趋势，2022年达到峰值，美国在研究产出上处于领先地位，蒂宾根埃伯哈德·卡尔斯大学和作者Berg, Daniela分别是最有影响力的机构和研究者。关键词共现和聚类分析显示，轻度认知障碍、痴呆症和抑郁是关注的核心认知相关症状，而有氧运动是研究最广泛的运动方式。此外，脑-肠微生物轴已成为探索运动改善认知机制的关键研究焦点。这些文献计量学发现不仅反映了该领域的研究现状和学术重点，也为进一步深入探讨潜在的分子机制、临床意义和未来研究方向提供了坚实基础。以下讨论将整合这些核心结果与现有的临床和基础研究证据，阐述运动通过脑-肠微生物轴调节PD认知功能的潜在通路，分析不同运动方式的差异性作用，并探讨个性化运动干预的临床应用价值。对于“SCFAs”、“BDNF”和“TNF-α”，尽管它们是该领域的核心机制分子，但其在纳入的332篇出版物中的绝对出现频率未达到VOSviewer和CiteSpace软件独立聚类的阈值（软件默认聚类标准要求关键词出现频次至少15次）。虽然文献计量学分析能有效识别主导研究格局，但可能无法捕捉尚未在文献中形成足够聚类模式的新兴热点和前沿方向。因此，这种方法可能会忽视尚处于早期发展阶段的潜在未来研究趋势和最新机制探讨。

4 讨论

4.1 研究现状

近年来，运动在帕金森病（PD）研究中日益受到重视（表现为年发文量持续上升，2022年达到峰值），这与现有药物治疗非运动症状（如认知障碍、抑郁和睡眠障碍）的局限性密切相关。目前，中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂只能暂时缓解痴呆症状，无法改变病程（Annesi, 2019），并且缺乏针对PD相关抑郁和认知衰退的靶向药物。相比之下，运动作为一种安全、低成本、易于获得的非药物干预，不仅能改善运动功能，还能对非运动症状产生多维度的益处。此外，药物治疗常伴有不良反应风险（如长期使用左旋多巴引起的运动障碍），而运动副作用极小，且可根据患者的身体情况进行个性化定制。这些优势推动了基于运动的PD干预研究的激增，使其成为管理非运动症状的有希望的治疗药物补充或替代方案。

从2003年至2024年的年发文量和增长趋势来看，总体呈上升趋势，近年来增长率加快，文章数量增多，表明运动和体育锻炼在改善帕金森病患者认知方面的作用得到了广泛认可和关注，该领域的研究在2022年达到发文量高峰。发文量最多的国家是美国，共117篇，其次是英国（38篇）和德国（34篇）。从发文国家的中介中心性来看，德国、英国和意大利的中介中心性较高，分别为0.47、0.3和0.27，表明上述国家与其他国家/地区保持着紧密的合作。从发文热力图来看，美国在该领域的研究热度较高，美国拥有先进的仪器设备和从事该领域研究的专业人才，并已在该领域取得了一定的研究成果。发文较多、中心性较高的国家多为发达国家，它们在运动医学和帕金森病研究方面积累了丰富经验，为该领域的研究和发展做出了贡献，从而更好地解释运动对帕金森病患者认知功能影响的疗效和机制。

在发文机构中，蒂宾根埃伯哈德·卡尔斯大学是该领域最多产、影响力最大的机构，共发表15篇论文。奈梅亨拉德伯德大学和拉什大学较早地开展了该领域的研究。在最近两年，科隆大学在该领域发表了大量论文。机构热点图表明，加州大学圣地亚哥分校和伦敦大学对该领域兴趣浓厚。在发文作者中，发文量最高的是Berg, Daniela（10篇），其次是Bloem, Bastiaan R（9篇）。作者网络图显示，部分作者通过形成紧密的合作团队，彼此之间联系更为密切。从中介中心性来看，中介中心性较高的作者是Berg, Daniela（0.04）。发文较多的作者主要集中在发达国家，作者之间相互交流合作，共同推动了该领域研究的发展。被引频次最高的期刊是《NEUROLOGY》（259篇）。它是美国神经病学学会的官方期刊，是一本专注于临床神经病学研究的领先同行评审期刊。主要目标是通过发表新的基础和临床研究来推动神经病学领域的发展。中介中心性最高的期刊是《ADV NEUROL》（0.83）。这是一本由新加坡AccScience Publishing出版的同行评审、开放获取学术期刊，致力于发表和传播与神经系统疾病相关的基础、临床和转化医学研究，旨在增进对神经相关疾病的理解，并为神经病学领域的学术交流提供一个高质量平台。综合引用最多的期刊属于医学和运动类别。

4.2 研究热点

帕金森病相关的轻度认知障碍（PD-MCI）构成了PD痴呆的前驱阶段。它涉及多个脑区的进行性功能障碍，这些脑区对神经退行性变表现出选择性易感性，并对运动介导的信号通路表现出差异性反应。迈纳特基底核（NBM）中胆碱能神经元的早期丧失破坏了乙酰胆碱稳态。运动诱导的血管内皮生长因子（VEGF）和雌激素通过营养支持和ERβ信号通路发挥神经保护作用。蓝斑（LC）中去甲肾上腺素能神经元的退行性变（通常早于黑质病理）导致认知和注意力缺陷。运动产生的脑源性神经营养因子（BDNF）促进LC中的神经元存活，而适当的皮质醇波动则微调神经递质释放。前额叶皮层（PFC）和海马体（Hippocampus）内的结构和功能异常损害执行功能和记忆。运动诱导的BDNF、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和SCFAs通过不同的受体途径增强突触可塑性、神经发生和神经传递。基底节-丘脑-皮层回路的功能障碍降低了信息处理速度。运动相关的多巴胺和SCFAs可以分别增强信号传递和抑制神经炎症，从而有助于恢复回路功能。

根据关键词共现分析和关键词聚类分析可以得出结论，当前PD患者认知障碍研究中较为关注的症状是轻度认知障碍、痴呆症和抑郁。在与运动方式相关的众多研究中，有氧运动一直是该领域的研究热点。在机制研究方面，运动通过脑-肠轴调节帕金森病认知能力是近年来的研究热点。结合机制关键词的定量分析，尽管SCFAs、BDNF和TNF-α未达到独立聚类阈值，但它们与核心主题（如脑-肠微生物轴、认知障碍、神经炎症）的共现频率不断增加，进一步证实了炎症反应（由TNF-α介导）、神经营养因子表达（由BDNF介导）和代谢物代谢（由SCFAs介导）的调节是运动改善PD认知障碍的核心机制。这与后文总结的临床和基础研究结果一致，反映了本研究中文献计量学分析与机制探索的有机结合。

4.2.1 不同运动方式对肠道菌群和肠道通透性的差异性影响

有氧运动，以中等强度和持续时间为特征（如慢跑、游泳），是调节肠道健康的基本方法。研究证实，定期有氧运动能显著提高肠道微生物群的α多样性，增加双歧杆菌和阿克曼氏菌等有益菌的丰度，并优化厚壁菌门和拟杆菌门的平衡（Shan et al., 2025）。其对肠道通透性的有益影响已得到充分证实：有氧运动通过上调紧密连接蛋白（如ZO-1和Claudin-1）的表达，增强肠道屏障完整性，降低血清中LPS和二胺氧化酶（DAO）的水平，从而降低细菌易位的风险（Thangaleela et al., 2022）。

抗阻运动（如力量训练）对功能特异性微生物种群的调节作用更为集中。虽然这种类型的运动对整体微生物多样性的影响中等，但它能显著增加产丁酸菌（如普拉梭菌）的丰度（Caballero-Villarraso et al., 2025）。丁酸盐作为结肠细胞的主要能量来源，可直接抑制肠道炎症并促进屏障修复（Pang et al., 2026）。关于肠道通透性，抗阻运动通过调节粘蛋白合成和炎症细胞因子水平来间接改善屏障功能，在维持老年人群肠道健康方面具有特殊价值（Suda and Matsuda, 2022）。

耐力运动（如长跑、骑行）的影响具有强度依赖性。中等强度的长期耐力训练能持续富集包括普雷沃氏菌和普拉梭菌在内的有益菌，增加短链脂肪酸（SCFA）的产生，并增强肠道屏障功能（Noble et al., 2025）。然而，极端耐力运动（如超级马拉松）可能触发应激反应，导致短暂的肠道菌群失调并伴有肠道通透性的暂时性增加，需要适当的恢复以防止长期损害（Zheng et al., 2024）。

高强度间歇训练（HIIT）的影响具有双向性。短期HIIT能迅速增加有益菌（如乳酸杆菌）的丰度（Zheng et al., 2024），而长期坚持则能促进微生物多样性的恢复并优化代谢途径（Guo et al., 2023）。然而，由于其高强度特性，HIIT可能导致肠道血流的瞬时变化，引起肠道通透性的暂时升高。过度训练可能进一步诱发菌群失衡和炎症反应，这强调了严格控制运动频率和强度比的必要性（Xue et al., 2020）。

总之，不同类型的运动通过调节肠道蠕动、代谢副产物和免疫状态来差异性影响肠道菌群和通透性（Caballero-Villarraso et al., 2025）。中等强度的有氧运动和规律抗阻运动代表了平衡安全性和有效性的最佳策略，而耐力运动和HIIT则需要根据个体耐受性进行科学定制，以实现对肠道健康的精确调控（Shan et al., 2025）。

4.2.2 脑-肠菌群轴影响认知的分子机制

菌群失调在不同的PD小鼠模型中产生一致的病理效应，其与认知障碍相关的机制虽有不同但具有重叠性。在鱼藤酮诱导的PD模型中，肠道菌群失衡破坏了肠道屏障和血脑屏障（BBB），使细菌内毒素（脂多糖，LPS）渗入脑组织，激活TLR4/NF-κB信号通路，引发神经炎症，最终促进认知功能障碍（Guo et al., 2023）。不同的PD模型，如6-羟基多巴胺诱导的模型和α-突触核蛋白过表达模型，在神经炎症水平和微生物组组成上表现出差异，这在解释运动的调节效应时应予以考虑（Xue et al., 2020）。此外，睡眠剥夺模型（慢性部分睡眠剥夺：每天8小时，持续4周）通过破坏神经内分泌稳态和肠道菌群平衡来诱发认知缺陷（Chen Y. et al., 2025）。值得注意的是，睡眠剥夺损害了类淋巴系统的功能——这是清除脑代谢废物的关键途径——导致α-突触核蛋白聚集物积累和神经炎症增强。在该模型中，肠道菌群紊乱进一步加剧了炎症因子的上调和神经元凋亡，而补充5-羟色胺（5-HT）或调节肠道菌群可以逆转这些病理变化和认知缺陷（Pang et al., 2026）。总之，这些小鼠模型证实，肠道菌群失调是PD相关发病机制中神经炎症和认知障碍的一个保守驱动因素。

肠道菌群及其代谢物是中枢神经系统（CNS）功能的关键调节因子，对神经健康和认知产生深远影响（Yassin et al., 2025）。短链脂肪酸（SCFAs）是肠道益生菌发酵膳食纤维的主要代谢产物，可以穿过血脑屏障，调节CNS的炎症状态、神经可塑性和神经元代谢（Trisal et al., 2025）。例如，淫羊藿苷通过调节肠道菌群和促进SCFA产生，显著改善D-半乳糖诱导的认知障碍（Li S. et al., 2025）。SCFAs还能通过cAMP-PKA-CREB-HDAC3信号通路减少阿尔茨海默病模型小鼠的神经炎症和认知障碍（Zhang et al., 2022）。在PD啮齿动物模型中（特别是鱼藤酮诱导的模型），SCFA缺乏和肠道屏障功能受损与认知衰退密切相关，因为它们促进了炎症因子的释放和黑质及皮层（对多巴胺能和认知调节至关重要的脑区）中促炎性小胶质细胞的活化（Liu et al., 2021）。鉴于小胶质细胞的双重（促炎和神经保护）表型，这些区域中促炎性小胶质细胞的活化进一步损害神经元并加剧认知障碍（Guo et al., 2023）。此外，肠道菌群调节小胶质细胞的活化状态，从而调节神经炎症和突触可塑性，这对认知功能有深远影响（He et al., 2023）。

肠道菌群失调直接损害肠道健康，胃肠道症状可作为PD认知衰退的潜在早期预测指标（Zhang et al., 2025）。便秘等胃肠道症状是PD常见的非运动症状，与肠道菌群失衡密切相关（Zhang et al., 2025）。这种关联是通过肠-脑轴介导的：菌群失调加剧肠道炎症并促进肠道中α-突触核蛋白的聚集，然后通过迷走神经逆行传播到CNS，造成认知相关脑区的损伤（Zhang et al., 2025）。此外，菌群失调破坏肠道屏障完整性，导致通透性增加和细菌产物（如LPS）易位进入血液循环，从而进一步放大全身性炎症并导致肠-脑轴功能障碍（Li C. et al., 2025）。这些与肠道相关的病理变化不仅恶化胃肠道症状，还创造了一个促炎性微环境，加速PD中的神经炎症和认知衰退。

临床研究证实，肠道菌群失调与PD患者的认知障碍密切相关（Wang et al., 2024）。伴有认知障碍的PD患者表现出肠道菌群α多样性显著降低，有益菌属如普拉梭菌、梭菌纲和瘤胃球菌科的丰度降低——这些菌属的丰度与认知功能评分呈正相关（Wang et al., 2024）。值得注意的是，PD相关的认知障碍与产SCFA细菌（如拟杆菌属和普雷沃氏菌属）水平的降低始终相关（Xue et al., 2020）。产SCFA类群的减少可能会减弱抗炎代谢物的合成，加剧肠道炎症，破坏肠道屏障完整性，从而加速神经炎症和认知衰退（Xue et al., 2020）。相比之下，越来越多的证据表明PD患者中乳酸杆菌和嗜黏蛋白阿克曼氏菌的丰度增加（He et al., 2023），临床前和临床数据表明，这些类群可能通过调节肠道上皮屏障功能和全身性炎症反应来发挥部分神经保护作用——尽管它们与认知功能结果的直接相关性仍有待充分阐明（He et al., 2023）。这些临床发现与实验模型结果一致，证实了肠道菌群失调在PD相关认知障碍中的关键作用。

4.2.3 运动与脑-肠微生物轴之间的作用机制

作为一种重要的生活方式干预，运动可以显著影响肠道微生物群的组成及其代谢产物，进而通过脑-肠微生物轴对神经系统产生深远影响。肠道微生物群代谢产生的SCFAs是运动改善神经功能的关键介质之一。SCFAs主要包括乙酸、丙酸和丁酸，它们能够穿透血脑屏障，调节神经炎症反应和神经元代谢，发挥神经保护作用（He et al., 2023）。运动促进肠道SCFAs产生的机制主要涉及运动诱导的肠道菌群多样性增加和有益菌丰度升高，例如阿克曼氏菌、毛螺菌科等，这些菌群能增强SCFAs的合成能力（Noble et al., 2025）。

SCFAs通过激活G蛋白偶联受体（如GPR41、GPR43）和抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性来调节免疫细胞功能，降低CNS中的炎症水平，从而改善认知功能和神经元存活。此外，SCFAs还能增强线粒体功能，促进神经元能量代谢，支持神经可塑性和突触功能（Trisal et al., 2025）。运动引起的肠道代谢变化不仅限于SCFAs，还包括胆汁酸、色氨酸代谢物等（Vazquez-Medina et al., 2024）。这些代谢物参与神经递质的合成和调节，进一步促进神经系统健康（Xiao et al., 2025）。

运动诱导的代谢组学研究表明，长期运动可以调节血清和脑中的关键神经代谢通路，例如谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）等神经递质的水平，改善认知能力和学习记忆功能（Shan et al., 2025）。通过多组学分析发现，运动组小鼠肠道菌群的多样性显著增强，相关代谢物水平发生显著变化，显示出有利于神经保护的代谢特征（Shan et al., 2025）。此外，运动促进肌肉分泌肌因子，如鸢尾素，它可以通过调节肠道菌群及其代谢物来减少神经炎症，延缓认知衰退（Zheng et al., 2024）。

值得注意的是，运动方式和强度对肠道菌群和代谢物有不同的影响。中等强度持续训练（MICT）通常有利于促进肠道屏障功能和有益代谢物的产生，而高强度间歇训练（HIIT）可能会增加肠道通透性和内毒素（如LPS）水平，带来认知功能下降的风险（Su and Su, 2025）。因此，科学合理的运动处方对于优化肠道代谢物及其对神经系统的影响尤为重要。

4.2.4 基于脑-肠轴改善认知能力的机制：炎症因子与免疫调节通路

在PD认知障碍的病理机制中，炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）的表达升高是一个核心事件，这与肠道微生物群介导的免疫失调密切相关，共同驱动“肠道菌群失调-免疫激活-神经炎症-认知衰退”的级联反应（Li C. et al., 2025）。

免疫系统，特别是调节性T细胞（Tregs），在维持肠道免疫稳态中起着至关重要的作用（Chen Y. et al., 2025）。肠道微生物群是免疫平衡的重要调节者：它促进抗炎性Tregs的分化和成熟，抑制过度的促炎反应，维持肠道免疫静息（Chen Y. et al., 2025）。有益菌，如产短链脂肪酸（SCFA）的菌种，是这个过程中的关键介质——它们的代谢物增强Treg的增殖和功能，从而限制促炎细胞因子的释放，维持肠道屏障完整性（Suda and Matsuda, 2022）。此外，肠道微生物群通过调节肠上皮细胞和免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞）的活化来调节先天免疫反应，进一步加强肠-脑界面的免疫稳态（Caballero-Villarraso et al., 2025）。

在PD患者中，肠道菌群失调破坏了这种免疫调节网络，导致深刻的免疫失调（Zhang et al., 2025）。首先，菌群失调损害Treg分化并减少其比例，同时伴随产SCFA有益菌的减少，共同促进促炎细胞因子如IL-1、IL-6、IL-17、IL-1β和TGF-β的过度释放（Yassin et al., 2025）。这些细胞因子不仅加剧肠道炎症，还能通过受损的血脑屏障（BBB）经体循环进入中枢神经系统（CNS），引发神经炎症（Yassin et al., 2025）。其次，PD中肠道α-突触核蛋白的积累可诱导CD8+ T细胞的细胞毒性活性，这些细胞可能迁移穿过受损的BBB并直接靶向多巴胺能神经元，加速神经退行性变（Zhang et al., 2025）。此外，肠道中的分子模拟有助于自身免疫级联反应：细菌淀粉样蛋白可以激活先天免疫受体（如TLR4）或直接诱导α-突触核蛋白错误折叠和聚集，从而在胃肠道、全身和CNS中持续炎症负担，最终恶化认知衰退（Caballero-Villarraso et al., 2025）。

流行病学证据为免疫失调与PD发病机制之间的联系提供了强有力的支持。患有炎症性肠病（IBD）的个体——一种以慢性肠道炎症、肠道菌群失调和TNF-α水平升高为特征的疾病——患PD的风险显著增加（Liu et al., 2020）。值得注意的是，使用抗TNF疗法（IBD管理的金标准）已被证明可以降低PD风险，这提供了直接的临床证据，表明TNF-α介导的免疫信号传导导致了PD的神经退行性变（Rafie et al., 2023）。这些流行病学数据强调了肠道源性免疫失调在PD相关认知障碍中的关键作用。

运动作为一种有效的非药物干预，通过对肠道微生物群-免疫轴的多维调节来减轻神经炎症并改善认知功能（Ajith and Sreejith, 2025）。首先，运动增强肠道微生物多样性并富集产SCFA菌（Caballero-Villarraso et al., 2025），这些菌群激活G蛋白偶联受体（GPR41、GPR43）以调节免疫细胞功能，促进Treg分化，抑制Th17活化，减少促炎细胞因子释放，从而恢复免疫稳态（Suda and Matsuda, 2022）。其次，运动改善肠道屏障完整性，降低通透性，限制LPS等细菌产物易位进入血液循环，减弱外周和中枢免疫激活（Zhang et al., 2023）。此外，运动直接抑制NLRP3炎症小体的过度活化，减少IL-1β和IL-18分泌（Chen J. et al., 2025）。肠道微生物群在此过程中充当桥梁——运动诱导的抗炎菌群扩张通过微生物代谢物调节免疫细胞信号，进一步增强神经保护（Caballero-Villarraso et al., 2025）。总之，这些机制强调了运动作为通过肠-脑-免疫轴靶向PD相关认知障碍的干预措施的价值。

4.2.5 基于脑-肠轴改善认知能力的机制：神经营养因子与神经保护信号

神经营养因子（如脑源性神经营养因子BDNF和神经生长因子NGF）在脑-肠微生物轴中扮演重要角色，并受到运动的显著调节（Matin and Dadkhah, 2024）。脑-肠微生物轴是一个整合神经、免疫和代谢信号的双向通信系统，其稳态维持对神经系统健康至关重要。肠道菌群失调不仅会引发全身性炎症反应，还会通过破坏血脑屏障（BBB）和激活CNS中的炎症通路导致神经退行性变和认知功能障碍。在此过程中，BDNF等神经营养因子的表达水平受到肠道菌群及其代谢物（如SCFAs）的调节，从而影响神经元的存活、修复和突触可塑性（Sanaeifar et al., 2024）。

除了通过肠道微生物群间接调节BDNF外，近期研究专注于阐明运动与BDNF之间独立于微生物贡献的直接相互作用（Rafie et al., 2023）。BDNF是一种关键的神经营养因子，可促进对认知功能至关重要的脑区（如海马体、前额叶皮层）中的神经元存活、突触可塑性和神经发生（Ajith and Sreejith, 2025）。一项研究证实，运动诱导的纹状体BDNF上调通过促进衰老小鼠的多巴胺能传递来改善运动表现（Rafie et al., 2023），而另一项研究表明，BDNF缺乏通过损害海马体的突触连接加剧PD模型中的认知衰退（Ajith & Sreejith, 2025）。这些发现表明，运动、BDNF和微生物群之间的调控网络是多方面的：运动可以直接通过神经营养信号通路（如PGC1-α/CREB）上调BDNF（Hao et al., 2022），或间接通过微生物群衍生的代谢物（如丁酸盐）来上调BDNF（Białecka-Dębek et al., 2021），而BDNF本身也可能通过脑-肠轴反向调节肠道菌群组成（Sanaeifar et al., 2024）。阐明这三者之间的层级和交互关系将是未来优化PD运动干预策略的关键方向（Ajith and Sreejith, 2025）。

作为一种有效的非药物干预，运动可以通过多种机制增加神经营养因子的表达。研究表明，运动促进有益肠道菌群（如乳酸杆菌和双歧杆菌）丰度的增加，增强肠道屏障功能，减少炎症因子的释放，从而间接提高脑内BDNF水平，促进神经修复和认知功能改善（Rafie et al., 2023）。例如，在糖尿病大鼠的脑缺血再灌注损伤模型中，运动通过调节肠道菌群和增加SCFAs水平，促进BDNF表达，减少氧化应激和炎症反应，从而改善认知功能（Asuku et al., 2024）。此外，运动还通过激活PGC1-α/CREB信号通路调节FNDC5的分泌，进一步促进BDNF的表达，形成神经保护的正反馈环路（Hao et al., 2022）。

BDNF与其受体TrkB之间的信号传导在神经元的产生、分化、存活和突触传递中起着关键作用。其表达不足与多种神经精神疾病（如抑郁症、阿尔茨海默病和PD）的发病机制密切相关。运动上调BDNF等神经营养因子也离不开肠道菌群代谢物的变化。SCFAs（如丁酸盐）已被证实通过激活BDNF的表达来促进神经发育和突触可塑性（Białecka-Dębek et al., 2021）。因此，运动通过调节肠道微生态和促进神经营养因子的表达，构成了脑-肠菌群轴中神经保护信号的核心环节。

5 局限性

本研究存在若干局限性，应予以承认。首先，文献计量学作为一种统计聚类工具，本质上是回顾性的，主要基于现有出版物反映既定的研究中心和主流课题。虽然它能有效识别主导研究格局，但可能无法捕捉尚未在文献中形成足够聚类模式的新兴热点和前沿方向。因此，这种方法可能会忽视尚处于早期发展阶段的潜在未来研究趋势和最新机制探讨。其次，本研究仅纳入了Web of Science核心合集数据库中的研究数据，未包括其他数据库和其他语言的文献，本研究可能无法涵盖该领域内的所有内容，可能存在一定程度的偏倚；第三，未对纳入文献进行质量评价，可能对文献计量学结果产生一定影响；第四，由于本研究的重点是特发性PD，检索策略未包含“遗传性帕金森综合征”，这限制了对遗传性PD模型研究结果的整合，而这些模型对于剖析肠-脑和免疫机制具有重要价值。

6 结论

本文综述总结了1999年至2024年间运动在帕金森病患者认知功能领域的研究历史与现状。从研究趋势可以看出，该领域的发文量近年来有所增加，表明该领域目前受到高度关注且发展迅速。美国已成为发文量较多的国家，蒂宾根埃伯哈德·卡尔斯大学和Berg, Daniela是发文量较多的机构和个人。根据文献计量学分析结果，当前较受关注的认知障碍症状主要是轻度认知障碍、痴呆症和抑郁。研究最多的运动形式是有氧运动。当前作用机制的研究热点是从脑-肠轴的角度探讨运动对认知功能的影响。

脑-肠微生物轴在PD认知障碍发病机制中的核心作用已得到越来越多实验证据的支持。作为连接肠道与CNS的重要桥梁，肠道菌群通过调节炎症反应和代谢产物显著影响神经功能和认知表现。当前研究表明，肠道菌群失衡不仅加剧神经炎症和氧化应激，还通过多条信号通路干扰脑环境稳态，促进认知功能的逐步恶化。然而，不同研究在菌群具体组成变化及其致病机制细节上仍存在一定差异，这表明我们需要更精细、多层面的分析方法来阐明复杂的菌群-神经相互作用网络。

作为一种安全、低成本的的非药物干预措施，运动在PD认知障碍管理中的价值日益凸显。大量临床和基础研究表明，规律运动不仅能优化肠道菌群的多样性和功能，还能激活BDNF等神经营养因子的表达，减少神经炎症和氧化损伤，从而促进认知功能的改善。这些由运动介导的生物效应为理解PD认知障碍的干预提供了新的视角和路径。同时，运动干预在不同患者中存在个体差异，如何根据患者的具体病理状态和生活习惯制定个性化的运动处方，是未来研究和临床应用的重要方向。

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