利用常规临床和MRI数据进行机器学习预测及风险分层：阿尔茨海默病12个月认知衰退
摘要
早期识别将在近期内出现认知衰退的阿尔茨海默病（AD）患者，有助于临床试验富集和风险分层随访。利用阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）数据，我们开发了两个用于预测12个月内简易精神状态检查（MMSE）分数下降（≥3分）的预后模型：（i）一个临床逻辑回归模型和（ii）一个结合临床变量与MRI容积指标的随机森林模型。在306名基线确诊为AD且拥有完整12个月MMSE数据的参与者（平均年龄74.8岁；基线MMSE 23.1分）中，131名（42.8%）出现认知衰退。我们采用五折分层交叉验证，并在每折内进行预处理和插补，用于内部验证。临床模型的ROC曲线下面积（AUC）为0.755，而随机森林模型的AUC为0.773，并在决策曲线分析中，在0.20–0.80的概率阈值范围内提供了更高的净获益。使用预设的截断值（<0.25，0.25–0.50，≥0.50）进行风险分层，得到了单调递增的观察衰退率（13.2%，35.3%，67.2%）。这些发现表明，基于ADNI数据的透明双模型框架提供了中等预后准确性，并具备临床可解释的三层风险分层能力；然而，在临床实施之前，需要进行外部验证和本地校准。
引言
阿尔茨海默病（AD）仍然是老年人痴呆症最常见的病因。根据阿尔茨海默病协会2024年的报告，2024年估计有690万65岁及以上的美国成年人患有AD痴呆。如果没有有效的预防或疾病修饰策略，到2060年这一数字可能达到1300–1400万，表明记忆门诊和长期护理系统的临床和经济负担将持续上升。同时，近期的高质量综述强调，AD在生物学和临床上具有异质性——患者遵循不同的萎缩模式，携带不同的生物标志物谱，并以不同的速度进展——这使得在基线时难以识别那些会迅速恶化到足以需要加强监测或招募入试验的患者。
纵向队列分析显示，即使在已确诊的AD人群中，一些个体在12–18个月内会经历具有临床意义的衰退（例如，MMSE下降≥3分），而另一些则保持相对稳定；这种异质性降低了AD试验的统计功效，并使现实世界中的随访计划复杂化。一个实用的解决方案是开发预测模型，能够在基线时标记出那些可能在接下来一年内出现衰退的患者，以便他们可以优先接受疾病修饰或非药物干预，或者仅仅是安排更密切的认知/功能评估。
阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）恰好提供了支持此类模型的多模态、前瞻性收集的数据。几项2023–2024年利用ADNI或类似队列的研究表明，在机器学习（ML）框架中将结构性MRI、认知量表和其他临床特征相结合，与单模态模型相比，可以改善对AD进展或转化的预测。然而，这些研究大多关注从MCI到AD的转化或多年轨迹，只有少数研究报告了已经患有AD的患者的短期（12个月）认知衰退，或将其模型输出转化为临床可解释的风险分层。此外，许多机器学习论文仅报告了AUC，而没有补充指标，如布里尔分数、校准斜率/截距，或者最重要的是决策曲线分析（DCA），尽管当前的报告指南认为DCA对于判断新模型是否比“全部治疗”或“不治疗”策略提供净获益至关重要。
2024年TRIPOD+AI声明和BMJ关于临床预测模型评估的系列文章等方法论更新，现在明确推荐了两项与基于ADNI的机器学习工作直接相关的内容：（i）任何复杂的或基于AI的模型应与一个简单的、临床可行的基线模型进行比较，该模型使用常规可用的变量（例如，年龄、性别、基线MMSE、ADAS-Cog）；并且（ii）模型性能应与决策曲线分析（DCA）一起呈现，覆盖对临床决策而言现实的阈值范围。遵循这一框架，我们的研究——基于机器学习的阿尔茨海默病12个月认知衰退预测与风险分层：一项包含模型比较和决策曲线评估的ADNI分析——使用了拥有完整12个月MMSE数据的ADNI参与者：（1）构建了一个透明的临床基线比较模型；（2）在完整的候选预测变量集上开发和调整了随机森林（RF）模型；（3）在五折交叉验证下比较了区分度、校准度和布里尔分数；（4）应用DCA来确定具有最高净获益的概率阈值（约0.20–0.80），并推导出一个用于记忆门诊的三层风险分层方案。
方法
数据来源与研究设计
我们利用阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）的ADNIMERGE数据集进行了一项回顾性预后建模研究。基线访视定义为参与者符合AD诊断标准的首次ADNI访视。所有候选预测变量均在基线时获取，结果在12个月后进行评估。
该分析遵循了近期关于报告机器学习预测模型（TRIPOD-AI）和评估临床预测模型的指南。ADNI研究获得了南加州大学（USC）机构审查委员会及所有参与站点机构审查委员会的批准。所有参与者均提供了书面知情同意书。由于本研究使用了去标识化的二级数据，因此无需额外的伦理批准。
参与者
从ADNIMERGE中，我们首先识别出所有具有基线AD诊断以及基线认知、人口统计学和MRI衍生变量的个体（n=411；表1）。模型开发和验证随后限制在拥有12个月MMSE数据的参与者（n=306）；此分析样本用于所有建模步骤以及表2、3和4；图1、2和3。
结局定义
主要结局是12个月认知衰退，预先定义为从基线到12个月访视时MMSE下降≥3分。此阈值已在AD临床研究中用于指示具有临床意义的衰退，并且与此ADNI样本中观察到的事件率一致（42.8%）。
候选预测变量
候选预测变量的选择旨在反映ADNI记忆门诊环境中常规收集的变量，以及在以往ADNI机器学习研究中显示重要的变量：
人口统计学/遗传学：年龄、性别、受教育年限、APOE ε4携带者状态（≥1个等位基因；根据ADNIMERGE中的APOE4等位基因计数得出）；
基线认知和临床严重程度：基线MMSE、ADAS-Cog 13、ADAS-Cog 11、ADAS-Q4、临床痴呆评定量表总和分数（CDR-SB）和功能活动问卷（FAQ）；ADAS-Cog 11和ADAS-Cog 13预期高度相关；我们保留了二者以捕捉常规评估中使用的重叠但非相同的评分范围，并注意到基于树的模型可以处理相关预测变量，我们在解释特征重要性时会考虑到冗余性。
MRI衍生的结构测量：海马体积、脑室体积、全脑体积、内嗅皮层体积、梭状回体积、颞中回体积和颅内体积（ICV）（详见补充方法）；
在敏感性分析中探讨了其他与护理相关或潜在可改变的因素，这些因素在随机森林模型中反复被选中（详见补充方法）。
数据预处理
检查了所有变量的缺失情况；分析样本中每个候选预测变量的缺失百分比总结在补充表S4中。在每个交叉验证训练折内，连续变量的缺失值使用中位数进行插补，分类变量使用最频繁的类别进行插补（单一插补）。这种实用方法可能会引入偏差并低估不确定性，特别是对于缺失率较高的MRI衍生变量（补充表S4）；替代策略（例如，多重插补）可能产生不同的估计值，并应在未来的工作中进行评估。我们没有正式检验缺失机制或进行多重插补；鉴于样本量适中且目标是建立一个可重复的建模流程，我们使用了简单的折内插补，并透明地报告了缺失情况。然后对连续预测变量进行标准化处理，使其均值为零，方差为一。分类预测变量（如性别、APOE4）进行了独热编码。所有预处理步骤均在每个交叉验证折内进行，以避免数据泄露。MRI衍生的容积测量值按ADNIMERGE提供的数据使用（使用标准化流程进行中心处理）；我们没有应用额外的站点/扫描仪协调方法（例如，ComBat）。
模型规格与比较对象
为了明确机器学习的增量价值，我们比较了两个预先指定的模型，两者均在相同的分析样本（n=306）上进行训练和评估：
模型1（基线临床模型）：包括年龄、性别、基线MMSE和ADAS-Cog 13的逻辑回归；见表4。
模型2（机器学习模型）：使用所有候选预测变量（临床变量和MRI衍生脑容积）进行调整后的随机森林。该模型用于生成ROC曲线、校准图和决策曲线图（图1、2和3），并在表4中呈现。主要调整后的随机森林超参数报告在补充表S9中（n_estimators=200, max_features=sqrt, max_depth=None；完整列表见表S9）。
敏感性分析：由于脑室容积可能受个体头部大小的影响，我们重复了主要分析，用脑室/ICV比值替换了绝对脑室容积和ICV。结果一致；详情见补充方法和补充表S5。
内部验证与性能指标
我们使用了五折分层交叉验证。鉴于中等的事件率（42.8%），我们使用了结果分层的折，并且没有应用额外的失衡处理技术（例如，SMOTE或类别权重）。在每折中，模型在80%的数据上进行训练，并在剩余的20%上进行测试；所有折外预测被拼接起来以获得整体的折外概率。模型性能总结为：（i）区分度的ROC曲线下面积（AUC）（图1）；（ii）预测概率整体准确性的布里尔分数（表4）；（iii）通过拟合一个逻辑校准模型，将观察到的结局对折外预测概率的对数几率进行回归，从折外概率估计出的校准斜率和截距（图2，表4）；以及（iv）在概率阈值0.25、0.40和0.50下的阈值特异性灵敏度、特异度、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）和约登指数（表3）。在每个交叉验证训练折内，我们在训练预测上拟合一个保序回归校准器，并将其应用于验证折以获得折外校准概率。
决策曲线分析
为评估潜在的临床效用，我们对两个模型的折外校准概率进行了决策曲线分析（DCA）。净获益在0.20至0.80的概率阈值范围内进行计算，这个范围与记忆门诊环境中的风险分层随访相关。低于0.20或高于0.80的阈值未被强调，因为它们代表着非常低或非常高的风险容忍度，此时净获益变得不稳定，并且在常规记忆门诊工作流程中决策不太现实。
风险分层与临床应用场景
基于决策曲线分析（DCA）和随机森林模型预测概率的分布，我们定义了三个风险层：低风险（<0.25）、中风险（0.25–0.50）和高风险（≥0.50）。对于每个风险层，我们计算了患者数量、观察到的12个月衰退率和平均MMSE变化（表2）。我们进一步提出了一个说明性的临床应用场景：低风险患者可考虑进行常规年度评估；中风险患者可进行更密切的监测（例如，3–6个月）并优化可改变因素；高风险患者则需进行更密切的随访和进一步的临床评估，具体取决于本地资源和外部验证。在随机森林模型中，各风险层观察到的衰退率单调递增：低风险组为13.2%（9/68），中风险组为35.3%（42/119），高风险组为67.2%（80/119）。中位预测风险分别为0.161、0.370和0.644（四分位距分别为0.126–0.209；0.305–0.429；0.553–0.709）。
软件
所有数据管理和建模均在Python 3.13和R 4.3中完成。交叉验证和模型调优被脚本化以确保可重复性。大型语言模型工具（ChatGPT，OpenAI）仅用于语言编辑协助；所有科学内容、分析和解释均由作者执行和验证。模型可解释性使用SHAP进行评估。SHAP值是从一个使用调整后的超参数在完整分析数据集上重新拟合的最终随机森林模型计算得出的。这些分析是事后进行的，未用于模型训练、特征选择或性能评估。
结果
参与者与基线特征
共有411名ADNI参与者符合AD诊断标准，并记录了基线认知、人口统计学和MRI衍生变量（平均年龄74.8±7.9岁；基线MMSE 23.15±2.19）。其中，306/411（74.5%）也完成了12个月MMSE评估，所有分析、表格（表2、3和4）和图表（图1、2和3）均基于此分析样本（n=306）。额外的基线分类特征总结于补充表S2。
主要结局
在12个月时，131/306名参与者达到了MMSE下降≥3分的预先设定终点，事件率为42.8%。该事件率用于基于阈值的操作特性分析（表3）和决策曲线分析。
交叉验证中的模型性能
两个预先指定的模型均在相同的306名参与者上使用五折分层交叉验证进行训练和评估。基线临床模型（年龄、性别、基线MMSE、ADAS-Cog 13）的AUC为0.755，布里尔分数为0.199。
随机森林模型基于五折分层交叉验证的折外预测，AUC为0.773，布里尔分数为0.192。相较于基线临床模型，区分度的绝对增益不大，因此强调决策曲线分析作为增量临床价值的主要证据。两个模型的校准斜率仍低于1（表4），表明存在一定的过拟合，并强调了模型迁移时需要进行本地校准。决策曲线分析显示，在0.20–0.80的概率阈值范围内，随机森林模型比“全部治疗”和“不治疗”策略提供了更高的净获益（图3）；ROC曲线和校准图分别如图1和图2所示。一项调整脑室容积与颅内容积比值的敏感性分析得出了与之一致的结果（补充表S5）。
为提供一个临床可解释的总结，我们检查了在最大化约登指数（≈0.40）的概率阈值下的折外预测。在此截断值下，混淆矩阵为：真阳性103，假阳性61，真阴性114，假阴性28，对应灵敏度78.6%，特异度65.1%，与表3一致。此截断值将164/306名参与者（53.6%）分类为测试阳性（预测概率≥0.40），捕获了103/131名衰退者（78.6%），同时产生了61/175名假阳性；PPV为62.8%，NPV为为80.3%。在DCA中，于0.40的概率阈值下，RF模型实现了0.204的净获益。相应的混淆矩阵见补充表S1。
基于阈值的区分度
表3报告了在预设阈值0.25和0.50以及最佳约登指数点（0.40）下的操作特性。在0.25阈值下，灵敏度非常高（93.1%），但特异度较低（33.7%），适用于排除或早期召回。在0.50阈值下，特异度增至77.7%，而灵敏度降至61.1%，适用于确诊或加强随访。最佳约登指数为0.438（在0.40处），均衡准确率为71.9%，总准确率为70.9%。额外的阈值特异性指标见补充表S3，关键截断值的临床解释总结于补充表S7。
风险分层
当RF预测概率被分为三个预设分层时，68名患者（22.2%）属于低风险（<0.25），119名（38.9%）属于中风险（0.25–0.50），119名（38.9%）属于高风险（≥0.50）。观察到的12个月认知衰退率从13.2%（低风险）单调递增至35.3%（中风险）和67.2%（高风险）；平均MMSE变化也遵循此梯度（分别约为0、-1.6、-4.4分）。这证实了RF生成的概率可以转化为临床可解释的层级（表2）。各分层的参与者分布见补充图S3。各分层观察到的衰退率见补充图S4。
临床效用（决策曲线分析）
基于折外校准概率的决策曲线分析显示，与“全部治疗”和“不治疗”策略相比，RF模型在广泛的阈值概率范围内（约0.20–0.80）提供了净获益（图3）。在实际记忆门诊应用范围（约0.20–0.50）内，使用RF模型可以识别出更多真正的衰退者，而不会产生过多的假阳性。代表性决策阈值下的净获益见补充表S8。
（图1、图2、图3、表1、表2、表3、表4所示内容此处省略，仅保留文本描述）
讨论
关键发现总结
在这项基于ADNI的预后研究中，我们开发了一个经过调整的随机森林（RF）模型，用于预测阿尔茨海默病患者具有临床意义的12个月认知衰退（MMSE下降≥3分），并将其与一个透明的基线临床逻辑回归模型进行了基准比较。RF模型实现了中等区分度（折外AUC约0.77），布里尔分数可接受，并且在决策曲线分析中，在临床相关阈值范围内显示出正向净获益。当转化为三个预设的风险分层时，12个月衰退率单调递增（约13% → 约35% → 约67%），这表明了其在试验富集和风险分层方面的潜在效用，但有待外部验证。在临床部署前，需要进行独立的外部验证和本地校准。
与近期文献的关系
我们的发现与近期基于ADNI和多模态的研究结果一致，这些研究表明，常规认知测量与结构性MRI的结合可以支持AD及AD谱系人群的短期预后，并且对ADNI参与者的纵向建模能够更精确地刻画个体进展轨迹。尽管整合了PET、脑脊液或经过验证的血浆标志物更复杂的深度/集成方法可以进一步提升区分度，但我们的结果支持这样一种观点：即MRI+临床流程在临床上仍然有意义，并且在先进生物标志物无法常规获取的环境下，其可部署性要高得多。当前的ADNI项目及其前瞻性扩展，持续为此类基于机器学习的预后研究提供方法和数据基础设施。
模型性能、校准与决策分析价值
遵照当代关于评估基于ML的预测模型的建议，我们将复杂模型与简约的临床基线进行了基准比较，并报告了区分度、布里尔分数、校准斜率/截距和DCA。RF模型在广泛的风险阈值范围内保持净获益这一事实，强调了当模型旨在指导随访强度、生物标志物检测或试验筛选时，决策分析报告——而非仅仅准确性——是至关重要的。该方法与BMJ近期关于临床预测模型开发-验证连续体的指南一致。校准斜率显著低于1表明了潜在的过拟合和过于极端的风险预测。因此，模型输出的解读应谨慎，并且在任何临床应用前，校准是必不可少的。
预测因子、可解释性与生物学合理性
使用SHAP的模型可解释性突出了基线认知严重程度——尤其是ADAS-Cog组成部分和全局MMSE——连同内侧颞叶和脑室容积测量，作为主要的风险驱动因素。这些归因具有生物学合理性，与ADNI综合研究将区域神经退行性变、全局萎缩和近期临床恶化联系起来的结果一致，并且它们也与新兴的生物标志物证据相符：近期血浆p-tau217研究表明血液标志物可以标记临床未受损个体的早期淀粉样蛋白/tau病理，而早期研究则证明了p-tau217能够将AD与其他神经退行性疾病区分开来。呈现患者水平的特征贡献图，因此可以连接统计输出与临床医生-患者沟通，这与医学影像和神经退行性疾病可解释AI方面的广泛工作相一致。与临床预期一致，最有影响力的预测因子包括基线ADAS-Cog 13、年龄以及MRI衍生的容积测量值（如ICV、脑室、海马和颞叶体积）。
风险分层：试验富集与风险分层随访
将连续概率转化为低、中、高风险分层，产生了明确分离的12个月衰退率（例如约13% → 约35% → 约67%），支持两个潜在的用例：（i）预后性富集，以提高疾病修饰或概念验证试验中的事件率并降低随访负担；以及（ii）风险分层随访，以优先为最高风险组进行确认性生物标志物检测或更密切的监测。这反映了近期基于深度学习的患者分层工作，该工作旨在通过过度采样那些最可能衰退的患者来优化临床痴呆试验。
优势
本研究的主要优势包括：使用了统一的多模态队列（ADNI）；在分层交叉验证下，对ML算法进行了头对头比较并进行了概率重校准；明确报告了决策分析结果；以及整合了可解释性以提高临床医生的信任度。这些要素符合当前对透明、可评估的临床预测模型的期望，并与向端到端临床AI流程发展的趋势一致。
局限性与公平性考虑
ADNI参与者通常是研究志愿者，具有相对较高的教育水平和有限的种族多样性；这可能会限制其向社区、医院或多民族队列的可迁移性，使得独立的、具有本地代表性的外部验证和本地校准变得必不可少。ADNI是一个多站点研究；残留的扫描仪/站点差异可能会影响容积预测因子，而我们没有应用额外的协调性处理。基于MMSE的衰退定义可能受到测试-重测变异性以及天花板/地板效应的影响；未来的工作应使用替代或补充终点评估稳健性。我们在训练折内使用了单一插补，这可能会引入偏差并低估不确定性。我们的特征集有意强调常规可用的临床和MRI变量以提高可行性，但这可能会限制与包含PET、脑脊液或血浆p-tau217的模型相比的区分能力。我们也没有包括白质高信号负担或更广泛的皮层下体积。此外，针对AD进展的ML模型在不同种族/民族、教育或语言定义的亚组中，其性能和校准可能存在差异，因此应计划进行亚组特定的审计、报告和重校准。
实际部署考虑
对于现实世界的采纳，我们建议：（a）预设校准监测和模型更新触发机制以处理数据集偏移；（b）在界面中嵌入面向临床医生的解释；（c）将每个风险层级映射到明确的标准操作程序；（d）在端到端临床AI框架内进行前瞻性或实效性影响评估。
临床意义
在适当的外部验证和本地校准后，一个12个月衰退预测器可以：（1）针对优先进行生物标志物检测或加强监测的患者；（2）使用校准后的概率加上对特定患者的主要贡献因素，支持共同决策；（3）协助试验团队在典型的试验窗口内富集可能的衰退者。在MRI或先进生物标志物受限的情况下，基于相同建模原理的简化认知中心工作流程，在利用本地数据进行校准的前提下，可能仍能提供可操作的、有信息量的分层。
未来方向
未来的工作应优先考虑：（1）在临床和社区队列中进行多区域、多种族的外部验证；（2）在可行的情况下，通过经过验证的血液生物标志物和PET进行增量改进；（3）集成来自可穿戴设备和其他远程监测技术的纵向数字表型；（4）进行模型引导护理路径的实效性或阶梯楔形影响试验；（5）在实施框架内嵌入持续的公平性监测和治理，以确保安全、公平的转化。
结论
一个使用常规收集的认知和结构性MRI变量的透明ML工作流程，为预测AD患者12个月MMSE衰退提供了中等区分度和积极的决策分析价值。将校准后的概率转化为三个风险层级，为没有常规PET/脑脊液的环境下的试验富集和风险分层护理提供了一条实用途径。内部验证中的校准是必需的且尚不完美，在常规临床使用前，需要进行外部/跨文化验证、公平性审计和前瞻性影响评估。
数据可用性
本研究分析的数据集来自阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）数据库，需经申请和签署数据使用协议。本次分析使用的ADNIMERGE数据集可从ADNI库向合格研究人员提供。分析脚本和衍生输出可根据合理要求从通讯作者处获取。
代码可用性
重现报告结果所需的所有分析脚本均可在以下存储库中公开获取：github.com/gengyinghui/ADNI-12M-Cognitive-Decline-ML。
（缩写列表、参考文献、致谢、作者信息、伦理声明、补充信息、权利与许可、关于本文等信息此处省略，仅保留文本描述）
【全文结束】