早发性阿尔茨海默病

早发性阿尔茨海默病（Early-onset Alzheimer's disease，简称EOAD），也称为年轻型阿尔茨海默病（Younger-onset Alzheimer's disease，简称YOAD），是指在65岁之前确诊的阿尔茨海默病。这是一种不常见的阿尔茨海默病形式，仅占所有病例的5-10%。约60%的病例有阿尔茨海默病家族史，其中13%以常染色体显性方式遗传。大多数早发性阿尔茨海默病病例与"晚发型"形式具有相同的特征，并非由已知的基因突变引起。关于这种疾病如何开始，目前了解甚少。

非家族性早发性阿尔茨海默病可能在30多岁或40多岁的人中发展，但这极为罕见，大多数患者年龄在50多岁或60岁出头。

家族性和非家族性阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，也是痴呆最常见的原因；它通常发生在老年。家族性阿尔茨海默病（FAD或早发型家族性阿尔茨海默病EOFAD）是一种遗传性且不常见的AD形式。家族性AD通常在较年轻时发作，定义为65岁之前。FAD通常意味着一个或多个世代中有多个受影响的人。非家族性AD病例被称为"散发性"AD，其中遗传风险因素微小或不明确。家族性阿尔茨海默病占所有EOAD病例的10-15%。其余为散发性，不基于基因突变。

症状和体征

早发性阿尔茨海默病在较年轻时发作，定义为65岁之前（通常在30至60岁之间）。AD的早期症状包括异常的记忆丧失，特别是忘记近期事件以及人和事物的名称（语义性进行性失语）。随着疾病进展，患者出现更严重的问题，情绪波动，并且无法执行驾驶等复杂活动。其他常见症状包括困惑、判断力差、语言障碍、躁动、退缩、幻觉、癫痫发作、帕金森症缺陷、肌肉张力降低、肌阵挛、尿失禁、大便失禁和缄默症。在EOAD的后期阶段，患者忘记如何执行简单任务，如梳头，需要全天候护理。

病因

家族性AD以常染色体显性方式遗传，通过遗传学和其他特征（如发病年龄）来识别。

遗传学

家族性AD以常染色体显性方式遗传。家族性阿尔茨海默病是由至少三个基因中的一个发生突变引起的，这些基因编码早老素1（presenilin 1）、早老素2（presenilin 2）和淀粉样前体蛋白（APP）。

PSEN1 – 早老素1

早老素1基因（PSEN1，位于14号染色体上）由Sherrington（1995）发现，并已确定多种突变。该基因的突变必然导致家族性阿尔茨海默病3型，通常在50岁之前发病。这种类型占EOFAD的30-70%。该蛋白质已被确定为从APP切割淀粉样β肽的酶复合物的一部分。

该基因包含14个外显子，编码部分估计为60 kb，如Rogaev（1997）和Del-Favero（1999）所报告。该基因编码的蛋白质（PS1）是一种整合膜蛋白。如Ikeuchi（2002）所述，它切割Notch1蛋白，因此Koizumi（2001）认为它在胚胎的体节形成中发挥作用。它还对淀粉样前体蛋白有作用，这为其在FAD发病机制中的可能作用提供了依据。PS1的同源物已在植物、无脊椎动物和其他脊椎动物中发现。

该基因中已知的突变超过90种，包括：His163Arg、Ala246Glu、Leu286Val和Cys410Tyr。大多数显示完全外显，但一种常见突变是Glu318Gly，这种突变使个体易患家族性AD，Taddei（2002）的一项研究发现，在家族性AD患者中，这种突变的发生率为8.7%。

PSEN2 – 早老素2

早老素2基因（PSEN2）在结构和功能上与PSEN1非常相似。它位于1号染色体上（1q31-q42），该基因的突变导致4型FAD。这种类型占所有EOFAD病例的不到5%。该基因由Rudolph Tanzi和Jerry Schellenberg于1995年发现。Kovacs（1996）随后的一项研究表明，PS1和PS2蛋白质在哺乳动物神经元细胞中以相似的量表达，并位于相同的细胞器中。Levy-Lahad（1996）确定PSEN2包含12个外显子，其中10个是编码外显子，主要转录本编码一种448个氨基酸的多肽，与PS1有67%的同源性。该蛋白质已被确定为从APP切割淀粉样β肽的酶复合物的一部分。

对PSEN2的突变研究不如PSEN1多，但已确定不同的等位基因变异。这些包括Asn141Ile，它首先由Rudolph Tanzi和Jerry Schellenberg在伏尔加德国家族性阿尔茨海默病患者中发现。Nochlin（1998）的其中一项研究发现，一个家族中受影响个体有严重的淀粉样血管病。Tomita（1997）的一项研究表明，Asn141Ile突变改变了APP代谢，导致蛋白质沉积到斑块中的速率增加，这可以解释这种表型。

其他等位基因变异包括Met239Val，Rogaev（1995）在意大利谱系中发现，他也早期提出该基因可能与PSEN1相似，以及基因外显子12中的Asp439Ala突变，Lleo（2001）建议该突变改变了PS2的内切蛋白水解加工。

APP – 淀粉样β（A4）前体蛋白

位于21号染色体长臂（21q21.3）上的淀粉样β A4前体蛋白（APP）的突变导致家族性阿尔茨海默病。这种类型占EOFAD的不超过10-15%。

截至2023年，已知的致病性APP突变数量刚刚超过20个。其中最常见的突变是APP V717I，称为伦敦突变，它于1991年在Carol Jennings的家庭中由John Hardy领导的研究团队首次发现。其他著名的APP突变包括瑞典突变（K670M/N671L）和北极突变（E693G）。

这些突变的功能分析大大增进了对疾病发病机制的理解。瑞典突变位于β-分泌酶的切割位点，通过增加β-分泌切割，导致Aβ肽的整体产量更高；而伦敦突变以及APP在密码子717处的其他突变，则将毒性Aβ物种的比例转移到更易聚集的42个氨基酸长度的肽；北极突变则导致Aβ肽的构象变化和毒性Aβ原纤维的增加形成。

非遗传风险因素

早发性散发性阿尔茨海默病和其他早发性痴呆形式的非遗传风险因素研究不足。然而，最近的研究表明，早发性痴呆存在多种可改变和不可改变的风险因素。

发病机制

从组织学上看，家族性AD与其他形式的疾病几乎无法区分。在脑组织切片中可以看到淀粉样蛋白沉积。这种淀粉样蛋白形成斑块和神经原纤维缠结，在大脑中扩散。非常罕见的情况下，斑块可能是独特的，或不符合AD特征；当基因突变产生功能性但畸形的蛋白质（而不是通常由突变产生的无效基因产物）时，就可能发生这种情况。

这种疾病的潜在神经生物学最近才开始被理解。研究人员一直在研究与AD发展、进展和退行性特性相关的炎症通路。这些通路中涉及的主要分子包括胶质细胞（特别是星形胶质细胞和小胶质细胞）、β-淀粉样蛋白和促炎化合物。随着神经元在整个大脑中受损和死亡，神经元网络之间的连接可能会断裂，许多大脑区域开始萎缩。在阿尔茨海默病的最后阶段，这一过程——称为脑萎缩——变得广泛，导致大脑体积显著减少。大脑体积的这种损失影响了人们正常生活和功能的能力，最终导致死亡。

β-淀粉样蛋白是较大蛋白质淀粉样前体蛋白（APP）的一小部分。一旦APP被激活，它会被切割成其他蛋白质的较小部分。切割过程中产生的片段之一是β-淀粉样蛋白。β-淀粉样蛋白比从切割APP产生的任何其他片段都"更粘"，因此它在大脑中开始积累过程，这是由于各种遗传和生化异常造成的。最终，这些片段形成寡聚体，然后是纤维、β-折叠片，最后是斑块。大脑中β-淀粉样蛋白斑块的存在导致身体招募和激活小胶质细胞和星形胶质细胞。

在β-分泌酶切割后，APP被一种称为γ-分泌酶的膜结合蛋白复合物切割以生成Aβ。早老素1和2是该复合物的酶中心，与nicastrin、Aph1和PEN-2一起。APP的α-分泌酶切割（阻止Aβ的产生）是APP最常见的加工事件。在APP基因中已发现21个等位基因突变。这些突变保证了早发性家族性阿尔茨海默病的发作，并且都发生在APP基因的编码Aβ域区域。

基因检测

基因检测适用于有症状的个体和无症状的亲属。在EOFAD家族中，40-80%的家族将在APP、PSEN1或PSEN2基因中检测到可检测的突变。因此，一些EOFAD家族通过检测可能无法识别出突变。

预后

早发性阿尔茨海默病不典型的生命历程时间意味着它对生活质量产生独特的影响。例如，这种疾病可能对患者的职业、照顾者和家庭成员造成毁灭性影响。

患有阿尔茨海默病的年轻人也可能失去照顾自己需求的能力，例如财务管理。研究表明，认知康复可以帮助支持EOAD患者的日常功能。

有人建议，对阿尔茨海默病和老龄化的概念化应避免认为这是两种不同的状况。一种二元模型，特别关注年轻人的需求，可能导致老年人所经历的挑战被低估。

历史

阿尔茨海默病作为独特的疾病实体的症状首先由Emil Kraepelin（他在阿尔茨海默的实验室工作）识别，而特征性神经病理学首先由Alois Alzheimer于1906年观察到。由于Kraepelin非常重视寻找精神疾病的神经病理学基础，他决定该疾病将以Alzheimer的名字命名。

研究方向

虽然早发性家族性AD估计仅占阿尔茨海默病总数的1%，但它为研究该疾病的各个方面提供了一个有用的模型。目前，早发性家族性AD基因突变指导了基于动物模型的AD治疗发现和开发的绝大部分工作。携带与家族性AD相关突变的人类基因被放入实验室动物中，希望复制阿尔茨海默病的一些重要方面。经典例子是过表达瑞典突变的Tg2576小鼠。还有许多其他有效的模型。