基础知识
人类微生物组（或微生物群）是指定殖于人体内的微生物集合，包括细菌、病毒和单细胞真核生物。据估计，健康成年人体内的微生物数量超过人体细胞数量十倍，而微生物组中的基因总数可能比人类基因组中的基因数量多出约100倍。尽管微生物细胞的大小仅为人体细胞的十分之一至百分之一，但它们可能占成人体重高达五磅。
尽管细菌常与感染相关联，但定殖于我们体表和体内的细菌对生命至关重要。我们依赖这些细菌帮助消化食物、产生特定维生素、调节免疫系统，并通过抵御致病细菌来保持健康。
单个个体中微生物群的身份和多样性程度因人而异。一个人的微生物组具体组成正日益被认识到在疾病发生和疾病易感性中扮演重要角色。
直到最近，对构成微生物组的全部微生物集合进行研究仍十分困难。使用传统方法，无法分离并培养绝大多数（超过80%）的微生物，原因可能是所需的生长条件无法或尚未在实验室中成功复现。然而，DNA测序技术的进步以及宏基因组学方法的开发使分析整个人类微生物组成为可能。
宏基因组学
宏基因组学是一种基于序列的方法，它允许在无需培养微生物的情况下分析完整微生物集合的遗传物质。微生物群落可从其自然环境中采集，其DNA序列可被测定，从而提供对人类微生物组以及其它动物和环境生态位中微生物组的客观视角。
宏基因组学方法能够识别先前未被认识的微生物，并提供比单一微生物分析更为丰富的信息。研究人员可确定不同物种的相对丰度，并发现生物体编码的代谢途径，以获取其在体内功能的信息。宏基因组学方法已促成与健康不同阶段及多种疾病相关的微生物及其功能的识别。
微生物群在健康与疾病中的作用
微生物组以多种方式促进人类健康：帮助身体感知并响应环境、从食物中获取营养、在免疫系统发育中发挥作用、预防疾病以及控制炎症。
微生物群也可能影响多种疾病状态，包括糖尿病、肠易激综合征和癌症等。此外，定殖于人体的微生物群落为抵御外来致病微生物提供保护。
通过理解微生物组如何影响人类健康，研究人员旨在将这一知识转化为新的诊断方法和治疗手段。
研究进展
为促进发现微生物组在人类健康、营养、免疫和疾病中的作用，美国国立卫生研究院（NIH）于2007年启动了人类微生物组计划。其使命是生成表征人类微生物组并分析其在健康与疾病中作用所需的资源和专业知识。NIH为此项目五年内批准了1.7亿美元预算。这为包括贝勒医学院在内的美国多家中心和研究所提供了支持，以作为探索这些微生物在人体多样生态位中作用的“路线图”。
阿尔克克宏基因组学与微生物组研究中心（CMMR）成立于2011年，由全国知名的宏基因组学研究领导者约瑟夫·F·佩特里诺博士在分子病毒学与微生物学系内建立，作为贝勒医学院参与人类微生物组计划的延伸。CMMR的使命是作为国际枢纽，开发和实施先进技术以理解微生物组如何影响健康与疾病，并将这一知识转化为基于微生物组的治疗和诊断工具。
CMMR的研究人员正在开发分子和生物信息学工具及资源，以推进涉及构成微生物组的生物体、这些细菌、病毒和真核生物的基因组成，以及该微生物群落在生命过程中如何与人体细胞和组织相互作用的众多临床和基础研究项目。
CMMR积极参与多种研究项目，探讨微生物组与人类疾病的关系，包括肠易激综合征、炎症性肠病、2型糖尿病、白血病、肺癌、克罗恩病等。以下简要总结几个专注于传染病的研究项目。
微生物群对致病感染的抵抗力
除维持健康的其他功能外，构成微生物群的微生物群落还提供对危险致病微生物定殖的抵抗力。
罗伯特·布里顿博士的实验室致力于理解肠道微生物群如何为外来病原体提供屏障，以及微生物群的扰动如何导致感染确立。大部分工作聚焦于病原体艰难梭菌。
艰难梭菌是一种革兰氏阳性、产孢菌，在美国被认为是三种最高风险耐药性感染之一。它是一种机会性感染，在患者接受抗生素治疗后感染结肠。通常定殖于肠道的微生物群能防止艰难梭菌定殖并抑制其相关疾病，但抗生素治疗会改变微生物群组成，使艰难梭菌得以生长并致病。
艰难梭菌产生毒素，损伤肠道细胞并引发炎症，导致腹泻，甚至可能致命。每年近50万例感染中，约2.9万例导致死亡。它是发达国家最常见的医院获得性感染原因。该感染极难治疗，许多患者遭受复发性感染。
布里顿博士与詹姆斯·柯林斯博士及其研究团队其他成员开发了微型生物反应器和定殖有人类肠道微生物群的小鼠，以确定微生物群落中哪些成员负责抑制艰难梭菌入侵。他们的目标是开发一种源自人类肠道微生物群的益生菌混合物，以抑制艰难梭菌入侵。
近期，艰难梭菌感染已成为美国最常见的医院获得性感染原因之一。感染增加部分归因于2000年代初出现的流行性高毒力艰难梭菌菌株，但这些菌株出现的原因尚不明确。
通过结合微型生物反应器、人源化小鼠模型和细菌生理学/遗传学，布里顿实验室发现两种最常见的流行性艰难梭菌核糖体分型（RT027和RT078）获得了在远低于其他艰难梭菌菌株浓度下利用海藻糖生长的能力。他们发现这两种核糖体分型采用了两种完全独特的机制来消耗低量海藻糖。
美国食品药品监督管理局（FDA）于2000年批准海藻糖用于人类饮食，紧随其后的是2000年代初爆发的艰难梭菌疫情。布里顿博士及其同事的工作支持了这一观点：将这种糖添加到人类饮食中促成了此次疫情。
未来工作旨在理解近期人类饮食变化如何影响其他病原体和肠道微生物群。
微生物群对免疫系统的影响
格雷琴·迪尔博士一直在研究微生物群对免疫系统的影响。她的研究表明，肠道微生物群与免疫系统相互作用，以限制破坏性炎症反应。
由沙门氏菌等致病微生物引起的感染会导致身体启动强烈免疫反应以清除该微生物。问题在于，这种炎症性免疫反应，尤其是在肠道中，可能损伤健康组织并促成炎症性肠病等状况。迪尔博士及其同事发表了一项研究，描述了一种细胞机制：微生物群在调节免疫反应中发挥作用，以减少炎症并限制对肠道的损伤。
研究人员发现，在正常微生物群存在的情况下，称为抗原呈递细胞的免疫细胞调节T细胞活性以平衡免疫反应。微生物群指导抗原呈递细胞分泌细胞因子白细胞介素-10（IL-10）。IL-10抑制对抗微生物入侵者的炎症性辅助T细胞反应，同时促进对食物抗原和微生物群本身有反应的抗炎性调节性T细胞反应。结果是一种平衡反应：既能抵抗感染，又能防止对健康肠道组织的损伤。
当研究中使用的实验动物接受抗生素治疗以消除正常微生物群时，抗原呈递细胞不再产生IL-10。在重新定殖动物肠道细菌后，IL-10产生和降低的炎症反应得以恢复，但前提是细菌能附着在肠道内壁细胞上。尽管附着于肠上皮的微生物常被视为病原体，但科学家发现附着对于产生平衡免疫反应是必要的。
这项研究结果表明，操控微生物群以限制肠道免疫反应可能对炎症性肠病等状况具有潜在治疗益处。迪尔博士及其同事正在寻找微生物平衡免疫反应的额外机制，并研究微生物群调节免疫反应的信号通路。
微生物组对新生儿轮状病毒感染的影响
轮状病毒感染主要导致5岁以下儿童腹泻和呕吐。虽然新生儿（出生28天内婴儿）通常不表现任何症状，但在某些情况下，新生儿感染与严重胃肠道疾病相关。包括萨希雷卡·拉马尼博士和玛丽·K·埃斯特斯博士在内的研究人员调查了可能影响新生儿是否出现症状或保持无症状的因素。
科学家研究了在印度新生儿病房中识别出的一种特定轮状病毒株。该菌株与严重胃肠道症状和无症状感染均相关。
此前，他们测试了新生儿粪便中病毒量或病毒基因组等因素是否与症状存在或缺失相关联，但未发现明确关联。
随后，他们调查了母乳中的成分是否会影响感染结果。母乳含有多种营养物质，包括脂质、脂肪、蛋白质和碳水化合物、调节免疫系统发育的小分子，以及微生物群。
研究结果表明，母乳中特定糖类、乳汁微生物组和婴儿肠道微生物组之间的复杂相互作用影响新生儿轮状病毒感染。他们意外发现，对于这种特定的新生儿轮状病毒株，母乳中的特定糖类增强了在轮状病毒研究中用作模型的细胞系中的感染。
他们进一步分析了母婴配对样本，发现一些相同特定糖类存在于有症状感染新生儿母亲的乳汁中，表明母乳中特定糖类可能影响感染结果。这与先前研究形成对比，此前研究显示母乳糖类降低了其他轮状病毒株的感染性。
由于母乳糖类对微生物组至关重要，研究人员对症状性和无症状病例的母婴配对乳汁和婴儿粪便微生物组进行了表征。分析显示，与无症状新生儿或轮状病毒阴性新生儿相比，有症状新生儿母亲乳汁中某些类型细菌（肠杆菌/克雷伯菌）的相对丰度显著更高，而其他类型细菌（葡萄球菌和链球菌）水平显著更低。科学家在婴儿粪便微生物组分析中发现了类似结果。
这些数据表明，母亲乳汁中的糖类、乳汁微生物组和婴儿肠道之间的相互作用可能影响新生儿症状性感染。
乳汁微生物组等母乳成分在肠道感染中的作用目前尚未探索。这些发现为日益增多的证据增添了支持，表明微生物组在宿主-病原体相互作用及影响感染结果方面发挥作用。
异常微生物-宿主通信通路促成轮状病毒疾病
微生物与其宿主之间的相互作用使用与调控我们体内日常功能相同的通信网络和通路。这些通信通路利用一系列小分子和细胞受体在细胞间及全身发送和接收信息。一些微生物劫持这些信号系统以在我们体内建立稳定家园，但许多病原体利用这些系统促进其生长和传播。然而，被劫持信号的异常性质导致疾病症状，包括可能危及生命的腹泻等疾病。
约瑟夫·海瑟博士实验室的工作重点是揭示哪些通信通路对支持健康微生物组至关重要，以及哪些通路与由病原体（特别是导致腹泻的病毒）引起的疾病相关。
大部分工作使用病毒和细菌感染细胞的延时成像，通过被钙离子（Ca2+）和环磷酸腺苷（cAMP）等重要信号分子激活的荧光传感器，观察和测量从正常到异常信号的变化。利用此技术，科学家发现轮状病毒（一种常见腹泻病毒）通过受感染细胞分泌三磷酸腺苷（ATP）向邻近未感染细胞发出信号，激活数百种广泛分布的异常信号。
此外，他们发现细胞外ATP信号显著促成了轮状病毒腹泻的发生。因此，阻断此通信通路的新疗法可能减轻轮状病毒疾病负担或死亡。
细胞外ATP信号是一种古老的细胞通信形式，轮状病毒是首个被识别出利用此信号通路以增加其复制并致病的病毒。然而，海瑟实验室预计会发现其他利用此或相关通路的腹泻致病病原体。
【全文结束】
