创新性纳米颗粒策略实现银屑病高效管理
银屑病是一种以角质形成细胞异常增殖、免疫失调和氧化应激为特征的慢性炎症性皮肤病，常导致皮损反复发作[1]。传统疗法（包括系统性生物制剂和局部用药）面临全身毒性、皮肤渗透性差及高复发率等挑战。最新纳米医学方法利用纳米颗粒进行多靶点干预，有效克服这些局限。
一项开创性研究开发了活性氧（ROS）响应型纳米颗粒系统（LR@HBn），该系统共载拉帕替尼和罗格列酮，并封装于胆红素偶联透明质酸（HABR）基质中用于银屑病局部治疗[1]。该纳米颗粒同时靶向表皮生长因子受体（EGFR）并激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），协同抑制核因子κB（NF-κB）炎症通路。ROS响应设计确保药物仅在炎症病灶特异性释放，利用银屑斑块特有的高氧化应激环境。
理化表征显示LR@HBn纳米颗粒具有理想尺寸（约80纳米）和负ζ电位（约-19毫伏），促进深层皮肤渗透和滞留。体外研究表明其有效被角质形成细胞摄取，显著发挥抗氧化、抗炎和抗增殖作用，大幅降低白细胞介素-17A（IL-17A）分泌——这是银屑病发病机制中的关键细胞因子。在体内实验中，将LR@HBn整合至挥发性羧甲基壳聚糖凝胶（LR@HBn-G）后，该制剂在咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型中展现出卓越的皮肤附着力、持久滞留性（长达72小时）及显著疗效，明显减轻皮肤厚度、红斑和鳞屑。
重要的是，LR@HBn-G通过下调CD31表达和抑制ROS积累抑制病理性血管生成——银屑炎症的标志性特征，从而打破氧化应激与炎症的恶性循环。免疫调节表现为脾脏肿大减轻、Th17细胞活化减少及IL-17A水平降低，凸显其系统性免疫调节效益。代谢组学分析进一步阐明LR@HBn-G在归一化氨基酸、脂质和花生四烯酸代谢中的作用，这些代谢通路是银屑病病理的关键贡献因素。
这种多靶点ROS响应纳米颗粒系统不仅改善了即时治疗效果，还显著预防银屑病复发，在维持缓解方面优于传统钙泊三醇软膏[1]。该综合方法凸显了纳米医学通过整合靶向分子调控、增强递送和免疫代谢重编程，彻底革新银屑病局部治疗的潜力。
靶向脂质体递送系统促进脊髓损伤修复
脊髓损伤（SCI）涉及复杂的原发性和继发性病理级联反应，包括神经炎症、神经元丢失和胶质瘢痕形成，严重损害感觉运动功能。巨噬细胞和小胶质细胞介导神经炎症，其中向抗炎M2表型极化有利于组织修复[2]。尽管天然化合物如瑞香素具有神经保护潜力，但其临床应用受限于生物利用度低和递送挑战。
最新进展引入了一种生物工程化脂质体纳米载体系统（Da@Lip-CRV），专为靶向递送瑞香素至脊髓巨噬细胞而设计，显著提升SCI治疗效果[2]。该系统采用磷脂基脂质体，偶联双肽：TGNYKALHPHNG用于穿透血-脊髓屏障，CRVLRSGSC实现巨噬细胞特异性。脂质体具有稳定的理化特性，包括纳米级尺寸（约100-200纳米）和负ζ电位（约-30至-40毫伏），确保高效全身循环和靶向组织富集。
体外实验显示，Da@Lip-CRV被巨噬细胞选择性摄取，促进M2极化并抑制细胞焦亡——一种由gasdermin D（GSDMD）介导的炎症性程序性细胞死亡。转录组分析证实治疗后NF-κB介导的炎症通路及焦亡相关基因表达下调。在体内实验中，与游离瑞香素相比，Da@Lip-CRV显著改善小鼠SCI模型的后肢运动功能恢复，减少胶质瘢痕并增强神经元存活。
该靶向脂质体系统不仅通过调控巨噬细胞极化减轻神经炎症，还改善膀胱组织完整性和整体神经功能，凸显其转化潜力。这种生物工程化脂质体纳米载体平台代表了克服生物屏障、增强天然化合物在中枢神经系统修复中效能的创新策略[2]。
口服微生物群响应纳米平台用于结直肠癌免疫治疗
微卫星稳定型结直肠癌（MSS CRC）占CRC病例的大多数，因肿瘤微环境呈免疫"冷"状态（肿瘤浸润淋巴细胞TILs水平低），对程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制剂的应答率极低（<5%）[3]。通过改善树突状细胞（DC）成熟和诱导免疫原性细胞死亡（ICD）来增强TIL浸润，是使MSS CRC对免疫治疗敏感的有效策略。
一种新型口服纳米平台（In/Cos)@Ua-Rg3-ZIF被设计出来：将熊果酸（Ua）和人参皂苷Rg3（Rg3）封装于沸石咪唑酯骨架-90（ZIF-90）纳米颗粒，并用菊粉和壳寡糖（Cos）双层糖衣修饰[3]。该双层结构保护纳米颗粒免受上消化道降解，并通过酶解实现在结肠的微生物群响应性释放。
ZIF-90框架对肿瘤微环境中升高的三磷酸腺苷（ATP）产生响应，促进药物可控释放。Ua诱导肿瘤细胞发生ICD，增加肿瘤抗原可及性，而Rg3促进DC成熟并增强抗原呈递。这种双药策略协同提升TIL浸润和抗肿瘤免疫。
体内研究表明，口服（In/Cos)@Ua-Rg3-ZIF联合α-PD-1抗体可实现80.86%的肿瘤抑制率，远超单药治疗。该纳米平台还通过增加毛螺菌科和阿克曼菌科等有益菌群、减少致病菌科，调节肠道微生物群，从而增强免疫治疗效果。
重要的是，该纳米平台表现出优异的生物相容性，无显著肝肾毒性。这种创新口服递送系统展示了微生物群响应纳米医学如何克服胃肠道屏障、重塑肿瘤微环境，并在难治性MSS CRC中增强免疫治疗[3]。
巨噬细胞膜包覆外泌体样纳米囊泡对抗三阴性乳腺癌
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性强的亚型，缺乏靶向治疗选择。从蕺菜（Houttuynia cordata Thunb.）中提取的天然外泌体样纳米囊泡（ELNs）具有固有生物活性，但需增强肿瘤靶向性和治疗效能。
一项研究分离了蕺菜ELNs（CELNs），并用巨噬细胞膜（MAM）包覆，构建出具有改善肿瘤归巢能力的仿生MCELNs[4]。蛋白质组分析显示CELNs保留了蕺菜的广泛蛋白质和生物活性成分。MAM包覆通过整合素α4介导的识别机制（靶向癌细胞上的血管细胞黏附分子1 VCAM-1），赋予其对TNBC细胞的增强摄取能力。
MCELNs表现出增强的细胞毒性，诱导DNA损伤（表现为γ-H2AX上调）、激活ATR/CHK1细胞周期阻滞通路，并促进细胞凋亡（表现为裂解PARP1和caspase-3增加，细胞周期调控因子CDC25C和CDK4减少）。DNA保护剂MPA可逆转这些效应，验证了DNA损伤依赖性机制。
在体内实验中，MCELNs显著抑制TNBC异种移植瘤生长，且无系统性毒性。该研究凸显了用巨噬细胞膜增强天然产物衍生纳米囊泡用于侵袭性乳腺癌精准靶向治疗的潜力，结合了仿生学与天然生物活性的优势[4]。
器官芯片制造方法及其生物医学应用
器官芯片（OOC）技术通过微流控装置模拟人体器官生理，为药物测试和疾病建模提供先进模型。制造方法决定设备性能、可扩展性和生物学相关性。
光刻技术仍是基础工艺，使用SU-8光刻胶在硅或玻璃基板上制备高分辨率母模[5]。虽精度高，但需洁净室且成本高昂，限制了直接设备制造，但支持复制技术。
复制技术包括：
- 软光刻：主要使用聚二甲基硅氧烷（PDMS），可快速制作柔性、光学透明的设备，广泛应用于早期OOC模型（如肺芯片和肠芯片）[5]。然而PDMS会吸收小分子疏水化合物，且不适合大规模生产。
- 热压印和微注塑成型：利用热塑性塑料实现可扩展、可重复生产的设备，具有更好的化学耐受性，适用于商业应用[5]。这些方法支持耐用设备，但可能存在热应力和模具成本问题。
激光切割技术：通过绘图仪或激光切割层片并粘合，实现低成本、快速原型制作，适用于简单OOC设备，但分辨率有限[5]。
3D打印技术（光聚合、喷墨、微挤出）促进复杂3D结构和可定制设计[5]。光聚合（SLA、DLP、2PP）实现高分辨率，但面临生物相容性和材料限制。喷墨和挤出打印支持多材料沉积和生物打印，推动组织工程整合。
材料已从刚性硅和玻璃发展为柔性弹性体（PDMS、SU-8）、热塑性塑料（PMMA、聚苯乙烯、环烯烃聚合物）及天然聚合物（胶原蛋白、纤维蛋白），以更好模拟生理特性并支持细胞存活[5]。制造方法和材料的选择取决于预期应用，需平衡分辨率、通量、生物相容性和可扩展性。
本综述强调了新兴的无屏障制造策略，这些策略最大限度减少人工界面，增强组织间通讯和OOC设备的生理相关性。这些进展结合监管机构对新方法学（NAMs）的倾向性转变，使OOC平台成为连接临床前研究与临床转化的变革性工具[5]。
常见问题解答
ROS响应型纳米颗粒如何改善银屑病治疗？
答： ROS响应型纳米颗粒（如LR@HBn）在ROS水平升高的银屑病炎症病灶特异性释放药物。这种靶向释放减少全身暴露，通过抑制炎症、氧化应激和角质形成细胞增殖，增强局部治疗效果[1]。
脂质体纳米载体在脊髓损伤治疗中提供哪些优势？
答： 脂质体纳米载体（如Da@Lip-CRV）提升治疗剂穿越血-脊髓屏障的生物利用度和靶向递送能力。它们促进巨噬细胞向抗炎表型极化并抑制细胞焦亡，从而减轻神经炎症并促进神经修复[2]。
为何结直肠癌纳米治疗中口服微生物群响应性至关重要？
答： 口服微生物群响应涂层保护纳米颗粒免受上消化道降解，并通过细菌酶活性实现在结肠的靶向释放。这增强药物在结直肠肿瘤中的富集，提升药效和免疫调节[3]。
巨噬细胞膜包覆如何增强纳米囊泡对三阴性乳腺癌的治疗效果？
答： 巨噬细胞膜包覆赋予纳米囊泡通过整合素相互作用的仿生靶向能力，延长循环时间并改善肿瘤细胞摄取，从而增强对三阴性乳腺癌细胞的DNA损伤诱导、细胞周期阻滞和凋亡[4]。
器官芯片设备的关键制造方法及其权衡点是什么？
答： 光刻技术提供高精度但成本高且扩展性有限；软光刻支持快速原型制作但存在材料局限；热压印和注塑成型实现可扩展的热塑性设备生产；激光切割提供低成本快速制造但分辨率有限；3D打印提供设计灵活性但分辨率和生物相容性各异。方法选择取决于应用对分辨率、通量和生物学相关性的需求[5]。
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