抗VEGF疗法及其新进展：湿性AMD治疗选择的扩展

要点速览

通过使眼内持续产生抗血管内皮生长因子（VEGF）蛋白，基因疗法可能大幅减少或消除湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）患者对玻璃体内注射抗VEGF药物的需求。
酪氨酸激酶抑制剂通过减少受体磷酸化阻断VEGFR信号传导，具有增强或替代现有疗法的潜力。
新型药物递送途径包括脉络膜上腔、视网膜下腔、局部滴眼及皮下给药等。

经过20年的抗VEGF药物治疗，湿性AMD管理格局正从单一抗VEGF疗法转向包含多种新型疾病靶点和创新递送技术的多样化管线。本文综述了湿性AMD的新兴疗法体系（见下表），涵盖生物类似药、基因疗法、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）及其他创新药物靶点。

基因疗法

当前研究中的湿性AMD基因疗法采用单次给药（玻璃体内、视网膜下或脉络膜上腔）方式，将携带非整合转基因的腺相关病毒（AAV）载体递送至眼内，这些转基因编码抗VEGF蛋白或多靶点构建体。通过实现眼内持续药物产生，基因疗法有望显著降低湿性AMD患者的注射负担。

4D-150（4D分子治疗公司）是通过玻璃体内递送的AAV R100载体，含阿柏西普/抗VEGF-C miRNA转基因。1/2期PRISM试验（NCT05197270）显示，与每8周注射阿柏西普（Eylea，再生元）相比，4D-150将注射负担减少83%，并使57%患者完全免于注射。目前3期4FRONT-1（NCT06864988）和4FRONT-2（NCT07064759）试验正在招募中。

ABBV-RGX-314（sura-vec，Regenxbio/艾伯维）含类雷珠单抗蛋白转基因，通过AAV8载体经视网膜下或脉络膜上腔递送。2b/3期ATMOSPHERE（NCT04704921）和3期ASCENT（NCT05407636）试验正评估其相对于每月雷珠单抗（Lucentis，基因泰克/罗氏）和双月阿柏西普的非劣效性。2期AAVIATE试验（NCT04514653）表明，与每月雷珠单抗相比，脉络膜上腔递送ABBV-RGX-314使6个月内80%患者减少补充注射，50%患者完全免于注射。

ADVM-022（ixo-vec，Adverum）采用AAV2.7m8载体玻璃体内递送阿柏西普转基因。2期LUNA试验（NCT05536973）显示，与患者既往注射负担相比，ADVM-022在52周内使补充注射减少80%，且50%患者保持无注射状态。3期ARTEMIS试验（NCT06856577）正在招募中。

FT-003（Frontera治疗公司）是玻璃体内递送的AAV2.7m8载体，含阿柏西普转基因。1/2期试验（NCT06492863）中期数据显示，其使补充阿柏西普注射需求减少80%，同时改善最佳矫正视力（BCVA）和视网膜结构。

多种基因疗法处于1期试验阶段，包括EXG102-031（Exegenesis Bio；NCT05903794）、HG202（HuidaGene治疗公司；NCT06031727和NCT06623279）、KH631（成都奥源/Vanotech；NCT05657301）及KH658（成都奥源/Vanotech；NCT06825858和NCT06458595）。

双特异性和三特异性药物

抗VEGF疗法结合替代通路靶向可提升湿性AMD疗效，该策略已通过法瑞西单抗（Vabysmo，基因泰克/罗氏）获批得到验证——此为靶向VEGF-A/血管生成素-2的双特异性抗体。其他在研药物包括：

KSI-301（tarcocimab tedromer，Kodiak科学公司）是玻璃体内递送的抗VEGF-A抗体，在2b/3期DAZZLE试验（NCT04049266）中未能达到基于BCVA与8周阿柏西普方案的非劣效性主要终点。3期DAYBREAK试验（NCT06556368）正评估调整后的给药方案。

KSI-501（tabirafusp tedromer，Kodiak科学公司）同为DAYBREAK试验研究对象，系玻璃体内递送的双特异性VEGF陷阱/抗白细胞介素-6融合蛋白。

IBI302（efdamrofusp alfa，信达生物）是含诱饵VEGFR和补体受体1结构域的重组融合蛋白，可抑制VEGF和C3b/C4b激活。2期试验（NCT05403749）证实其在BCVA方面与8周阿柏西普方案非劣效。3期STAR试验（NCT05972473）正在进行中。

RC28-E（荣昌生物）是结合可溶性VEGF和成纤维细胞生长因子2的诱饵受体陷阱融合蛋白。1期开放标签试验显示BCVA和视网膜解剖参数改善。3期试验（NCT05727397）正评估其与阿柏西普在BCVA方面的非劣效性。

AXT107（AsclepiX治疗公司）为脉络膜上腔注射的整合素调节肽，可抑制VEGF-A/C并激活Tie2信号传导，DISCOVER试验（NCT05859776）已完成1/2期受试者招募。

AM712（AffaMed）是靶向VEGF和血管生成素-2的人源化单抗，在1期CONQUER试验（NCT05345769）中改善了BCVA、中心视网膜厚度（CST）及抗VEGF给药频率。

酪氨酸激酶抑制剂

TKIs通过减少受体磷酸化阻断VEGFR信号传导，可能增强或替代现有抗VEGF疗法。

EYP-1901（Duravyu，EyePoint制药公司）是含伏罗尼布（vorolanib）的半年期玻璃体内植入物。2期DAVIO2试验证实其与阿柏西普非劣效，并将补充注射负担降低约80%。3期LUCIA（NCT06683742）和LUGANO（NCT06668064）试验已完成入组。

OTX-TKI（Axpaxli，Ocular治疗公司）是含阿昔替尼（axitinib）的玻璃体内水凝胶植入物。1期试验（NCT04989699）显示其与阿柏西普非劣效，且抗VEGF注射负担减少89%。3期SOL-1（NCT06223958）和SOL-R（NCT06495918）试验正在进行。

CLS-AX（阿昔替尼，Clearside生物医学公司）为脉络膜上腔递送TKI。2b期ODYSSEY试验（NCT05891548）表明，其与8周阿柏西普在BCVA上非劣效，并将抗VEGF注射减少84%。

D-4517.2（米加登尼布，Ashvattha治疗公司）是皮下给药TKI，可在脉络膜新生血管内生物蓄积。2期试验（NCT05387837）显示，与患者既往注射史相比，其使补充阿柏西普注射减少69%，且BCVA和CST保持稳定。

TO-O-1002（MG-O-1002，Theratocular生物技术公司）为每日三次的局部TKI滴眼液。2a期研究（NCT05390840）证实，相比安慰剂滴眼液，其将补充抗VEGF注射需求降低86%。

KHK4951（替沃扎尼，Kyowa Kirin集团）是处于2期试验（NCT06116890）中的局部TKI，评估高、中、低剂量效果。主要终点为第44周BCVA下降≥15字母；次要终点包括玻璃体内阿柏西普需求及OCT/荧光素血管造影变化。

其他早期研究TKIs包括AR-14034（阿昔替尼，爱尔康；NCT05769153）、PAN-90806（PanOptica/兆科；NCT03479372）及仑伐替尼（AIV-007，AiViva生物制药；NCT05698329）。

抗VEGF生物类似药

美国FDA已批准2种雷珠单抗（Lucentis，基因泰克/罗氏）和6种阿柏西普（Eylea，再生元）生物类似药，欧盟亦批准多种类似产品（见下表）。贝伐珠单抗（Avastin，基因泰克/罗氏）生物类似药Lytenava（ONS-5010，Outlook治疗公司）获欧洲药品管理局批准用于玻璃体内注射，该公司于2025年8月收到FDA完整回复函。

新型药物靶点和递送方式

创新药物靶点为突破传统抗VEGF疗法提供了新可能。

ISTH0036（Isarna）是降低TGF-Β2表达的玻璃体内反义寡核苷酸，可抑制促纤维化信号。2a期试验（EudraCT 2021-001213-36）显示，其使视网膜下高反射物质减少70%，BCVA稳定或改善，CST较基线降低。

RBM-007（umedaptanib pegol，Ribomic）是具抗纤维化活性的聚乙二醇化抗FGF-2 RNA适配体。2期TOFU（NCT04200248）和RAMEN（NCT04640272）试验未显示其优于单独阿柏西普。TEMPURA开放标签扩展研究（NCT04895293）表明，在抗VEGF初治患者中BCVA和CST稳定或改善。

SYL1801（Sylentis）是含抗NRARP siRNA的每日滴眼液，通过调节notch-Wnt串扰抑制血管生成。2a期试验（NCT05637255）显示BCVA较基线稳定或改善。

MK-3000（Restoret，EyeBio/默克）是激活经典Wnt信号的抗FZD4/LRP5/TSPAN12玻璃体内抗体。1/2期AMARONE试验（NCT05919693）表明，其与每月阿柏西普联用可改善BCVA并降低CST。

OLX10212（OliX制药公司）是靶向炎症相关未知靶点的玻璃体内siRNA，目前进行1期测试（NCT05643118）。

CG-P5（Caregen）是含VEGFR2抑制肽的每日滴眼液。1期研究（NCT06132035）正评估其与安慰剂滴眼液或每月阿柏西普的安全性对比。

表层巩膜近距离放射治疗（Salutaris医疗设备公司）通过经巩膜辐射抑制脉络膜新生血管区的病理性增殖细胞。1期NEAMES试验（NCT02988895）显示，该局部辐射治疗较患者既往史减少了抗VEGF注射负担。