展望未来——血脂异常治疗新药Looking into the Crystal Ball—Upcoming Drugs for Dyslipidemia

血脂异常是一种可改变的因素，在缺血性心脏病的病因中起着核心作用。血脂异常的患病率在发达国家和发展中国家都呈稳步上升趋势，后者主要归因于饮食的西方化和生活方式的改变。据世界卫生组织估计，超过一半的缺血性心脏病患者同时患有血脂异常¹。有效的血脂异常治疗已被证明可以改善死亡率和发病率。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)每降低30 mg/dL，不良心血管事件的风险就会降低30%²。目前，控制血脂异常的主要策略包括他汀类药物、贝特类药物、胆汁酸螯合剂和烟酸。他汀类药物可以将LDL-C降低30%至50%。然而，这种最大效果只能通过高剂量强效他汀类药物（如瑞舒伐他汀和阿托伐他汀）才能获得。这增加了成本并降低了药物耐受性。2013年11月发布的美国心脏协会/美国心脏病学会血液胆固醇指南强调了高剂量他汀类药物在临床动脉粥样硬化血管疾病患者中的作用，无论LDL-C水平如何³。近年来，已开发出多种新分子用于控制胆固醇。研究正在进行中，以检验这些药物在脂质管理方面相对于传统疗法的益处，以及它们是否能够降低心肌梗死、中风和死亡率等心血管事件。一些早期分子因各种原因在临床开发中失败（表1）。本综述简要描述了一些在血脂异常药物临床开发中前景看好的药物。

表1. 血脂异常药物开发中失败的分子

缩写词：cAMP，环腺苷酸；CETP，胆固醇酯转移蛋白；CV，心血管。

胆固醇酯转移蛋白抑制剂

高密度脂蛋白(HDL)具有保护血管的作用，被认为是动脉粥样硬化发生的独立负风险因素。研究显示，即使通过他汀类药物实现LDL降低，HDL水平较低仍与心血管事件风险增加相关⁴,⁵。此外，HDL已被证明具有抗炎、抗氧化和抗血栓作用⁶,⁷。因此，除了采取措施降低LDL水平外，人们正在探索通过提高HDL浓度来减轻心血管疾病风险的措施。胆固醇酯转移蛋白(CETP)是目前正在开发的提高HDL胆固醇的最有希望的目标之一。

胆固醇酯转移蛋白是一种74 kDa的疏水性血浆糖蛋白，由肝脏和脂肪组织合成。它释放到循环中，结合并代谢HDL⁸。此外，CETP在HDL中胆固醇酯向载脂蛋白B(apoB)含脂蛋白（即LDL和极低密度脂蛋白(VLDL)）中甘油三酯(TG)的双向转移中起着至关重要的作用。因此，CETP抑制导致胆固醇在HDL内保留，从而降低脂蛋白浓度并减少动脉粥样硬化风险⁹,¹⁰。这得到了一项前瞻性队列研究的证实，该研究针对因基因变异导致CETP抑制的患者，发现其心血管和脑血管疾病风险降低。此外，该研究报道这些患者具有有利的抗动脉粥样硬化脂质谱和延长的寿命¹¹。关于CETP和HDL之间关联的日益增长的证据已导致发现和开发新的分子，通过CETP抑制来提高HDL水平。

目前，在临床试验中评估的各种CETP抑制剂包括torcetrapib、dalcetrapib、anacetrapib和evacetrapib¹²。使用第一种CETP抑制剂torcetrapib进行的动脉粥样硬化事件中脂质水平管理研究(ILLUMINATE)试验表明，在治疗12个月后，HDL和LDL均有有利效果。然而，使用torcetrapib的患者心血管事件和死亡率发生率增加，导致研究终止¹³。torcetrapib引起的心血管并发症和死亡率上升归因于醛固酮浓度增强和随之而来的血压升高。虽然最初被认为是类别效应，但后来发现醛固酮水平升高仅是torcetrapib的脱靶作用¹⁴,¹⁵。新的CETP抑制剂dalcetrapib、anacetrapib和evacetrapib被发现缺乏脱靶作用，证实torcetrapib引起的心血管并发症不是类别效应¹⁶,¹⁷。然而，dalcetrapib在3期临床试验中未能显示足够的疗效，因此不得不终止进一步的药物开发。

在血脂异常仓鼠模型中，anacetrapib以60 mg/kg/d的剂量给药2周，被证明可以抑制CETP达94%，使HDL水平提高47%。这是通过增加游离无标记胆固醇和胆固醇酯来证实的，确认了逆向胆固醇转运的发生¹⁸。同样，anacetrapib单独给药或与阿托伐他汀联合给药，在日本血脂异常患者的研究中，治疗8周后显示HDL-C显著升高，LDL-C显著降低¹⁹。在确定CETP抑制剂anacetrapib对高危冠心病患者的疗效和耐受性(DEFINE)研究中，anacetrapib 100 mg每日一次与他汀类药物联合使用，在冠心病(CHD)或CHD等同症患者中，治疗24周后HDL-C增加138.1%，LDL-C降低39.8%。该研究表明，anacetrapib对脂质水平的影响在治疗结束后12周内持续存在，并且在76周的研究结束时显示安全性和耐受性²⁰。然而，HDL胆固醇的升高在最后一次给药后2至4年仍保持不变。anacetrapib试验未显示死亡率或主要不良心血管事件增加²¹,²²。

新的CETP抑制剂除了提高HDL外，还具有显著降低LDL的额外益处²³,²⁴。evacetrapib（一种新的CETP抑制剂）在单独给药或与他汀类药物联合给药12周后，显示出HDL显著增加和LDL显著降低²⁵。此外，evacetrapib被证明比torcetrapib、dalcetrapib和anacetrapib更有效，因为它能完全抑制CETP¹⁶。这些发展重新激发了人们对探索一种有前景的CETP抑制剂用于血脂异常和动脉粥样硬化管理的期待²⁶。然而，迄今为止，关于提高HDL浓度对心血管结果的积极影响的证据仍然缺乏。正在进行的研究结果将有助于预测HDL调节疗法在预防心血管疾病方面的潜力。表2概述了CETP抑制剂的当前状态。

表2. 胆固醇酯转移蛋白抑制剂概览

缩写词：HDL，高密度脂蛋白；LDL，低密度脂蛋白；Lp(a)，脂蛋白(a)。

微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂

微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)是一种主要的异二聚体脂质转移蛋白，参与肠和肝中乳糜微粒和VLDL的合成。它位于肠细胞和肝细胞的内质网(ER)中。MTP在肠道中与apoB48组装乳糜微粒，在肝脏中与apoB100组装VLDL方面起着至关重要的作用。由于其对LDL、VLDL、apoB和TG合成的作用，MTP抑制正在被探索为治疗高脂血症的潜在目标之一²⁷。除了对降低脂质水平有良好效果外，MTP抑制剂还被证明具有抗动脉粥样硬化和增强胰岛素敏感性的作用²⁸。这些发现表明MTP抑制剂在糖尿病治疗中可能起到间接作用，因为糖尿病与增强的apoB表达和高甘油三酯血症相关。在一项使用MTP抑制剂的研究中，在Zucker肥胖大鼠中，与胰岛素抵抗相关的血脂异常显著减少，随后动脉粥样硬化风险降低²⁹。迄今为止探索的各种MTP抑制剂包括implitapide、dirlotapide、mitratapide、lomitapide、JTT-130和SLX-4090。其中，lomitapide和SLX-4090在临床试验中显示出有希望的前景³⁰。MTP抑制剂implitapide被发现可抑制apoE敲除(apoE KO)小鼠的动脉粥样硬化，并在喂食西方型饮食的apoE KO小鼠中，治疗8周后导致总胆固醇和TG水平下降³¹。

在喂食西方饮食16周的LDL受体缺陷小鼠中进行的动物研究表明，随后转换为普通饮食或含MTP抑制剂BMS 212122的普通饮食2周，导致血浆脂质水平迅速降低。研究发现，与对照组相比，MTP抑制剂治疗组的动脉粥样硬化斑块中单核细胞来源(CD 68+)细胞显著减少，胶原含量增加，表明斑块稳定性提高。此外，这些小鼠的动脉粥样硬化斑块显示促炎M1巨噬细胞标志物显著减少，抗炎M2巨噬细胞标志物增加。该研究证实了MTP抑制剂对动脉粥样硬化斑块消退的有利影响³²。同样，在喂食西方饮食的小鼠中进行的MTP抑制导致血浆TG和胆固醇水平降低。然而，MTP抑制剂治疗的小鼠被发现具有增加的血浆丙氨酸转氨酶(ALT)/天冬氨酸转氨酶、肝TG和游离胆固醇水平。这种升高归因于内质网和线粒体中积累的游离胆固醇导致的氧化应激³³。

在MTP抑制剂中，对肝细胞具有选择性的抑制剂已被证明可以减少含有apoB100的VLDL分泌，而对肠细胞具有选择性的抑制剂已被证明可以减少由apoB48组成的乳糜微粒分泌。一种新的候选药物JTT-130，通过口服给药选择性抑制肠道MTP，被发现能增强大鼠肠道中的碳-14放射性。同样，在喂食高胆固醇饮食的高脂血症仓鼠中，JTT-130给药2周被发现可降低血浆和肝脏中的TG水平，而不会增加肝转氨酶。JTT-130缺乏肝毒性归因于吸收过程中药物的快速降解。根据这项研究结果，JTT-130（一种肠道特异性MTP抑制剂）可能成为治疗高脂血症的有希望的药物，且不会引起肝毒性³⁴。同样，SLx-4090是一种口服MTP抑制剂，系统吸收较少，被证明能通过在肠细胞中的选择性作用抑制乳糜微粒合成，同时缺乏肝毒性³⁵。

MTP抑制剂之一lomitapide正成为对传统降脂疗法不耐受的高胆固醇血症患者的新型替代选择³⁶,³⁷。在纯合子家族性高胆固醇血症(FH)成人中进行的3期试验显示，在26周治疗结束时，平均血浆LDL-C从基线降低50%，且该效果持续到78周的治疗。但该药物被发现会增加胃肠道不良事件的发生率和肝脏脂肪积累。然而，肝脏脂肪含量在初始升高后趋于稳定，ALT升高在剂量减少后逆转³⁷,³⁸。lomitapide的慢性使用被发现缺乏QTc间期延长作用³⁹。基于其疗效和安全性，lomitapide最近被批准用于治疗纯合子FH⁴⁰。除了纯合子FH外，MTP抑制剂也可能适用于代谢综合征、2型糖尿病、家族性混合型高脂血症和杂合子FH的治疗⁴¹。然而，在推荐MTP抑制剂用于高脂血症和高胆固醇血症治疗之前，需要解决安全问题，特别是关于脂肪肝的发生。表3概述了MTP抑制剂。

表3. 微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂概览

缩写词：EMA，欧洲药品管理局；FDA，食品药品监督管理局；FH，家族性高胆固醇血症。

前蛋白转化酶枯草溶菌素/克辛9抑制剂

前蛋白转化酶枯草溶菌素/克辛9 (PCSK9)是一种丝氨酸蛋白酶，参与LDL受体的降解。它通过网格蛋白包被的凹陷结合细胞表面的LDL受体，导致LDL受体的内化，进而降解，结果导致LDL胆固醇浓度升高⁴²。在PCSK9基因中发现的一种特定突变，即D374Y，被发现导致功能获得，增加了PCSK9与LDL受体的结合和随后的降解。抑制PCSK9的相关发现正作为一种有吸引力的目标，用于在血脂异常和心血管疾病中降低LDL-C⁴³,⁴⁴。

针对PCSK9的单克隆抗体为降低LDL-C开辟了新的范式，并被证明在治疗家族性和非家族性FH方面有效⁴⁵。Evolocumab (AMG 145)是一种针对人PCSK9的完全人源化单克隆免疫球蛋白G2抗体，已被证明可防止LDL受体降解。一项使用evolocumab的1期试验发现，在健康志愿者、高胆固醇血症他汀类药物治疗患者、杂合子FH患者以及高剂量阿托伐他汀或瑞舒伐他汀患者中，血清LDL-C显著降低。该试验中AMG 145的不良反应发生率与安慰剂相似⁴⁶。同样，LDL-C评估与PCSK9单克隆抗体抑制结合他汀类药物治疗-心肌梗死溶栓57 (LAPLACE-TIMI 57)研究是一项为期12周、随机、双盲、安慰剂对照研究，使用不同剂量的evolocumab与他汀类药物联合使用，发现每2周LDL-C平均降低41.8%至66.1%，每4周降低41.8%至50.3%⁴⁷。evolocumab与他汀类药物联合使用被发现可使高胆固醇血症患者的脂蛋白(a)显著降低32%⁴⁸。

在一项2期、随机、双盲、安慰剂对照研究中，单独给予evolocumab或与依折麦布联合给予，导致杂合子FH患者的LDL-C显著降低。在这项研究中，该药物被证明耐受性良好且更安全，不良反应较少⁴⁹。在另一项针对对他汀类药物不耐受的患者进行的2期随机、双盲、安慰剂和依折麦布对照研究中，evolocumab治疗12周后LDL-C显著降低。该研究发现4例严重不良事件，包括冠状动脉疾病、急性胰腺炎、髋部骨折和晕厥⁵⁰。

另一种PCSK9抑制剂，即alirocumab (SAR236553/REGN727)，与阿托伐他汀联合使用，在原发性高胆固醇血症患者中，治疗12周后LDL-C降低40%至72%，这是一项随机、双盲、平行组、安慰剂对照试验的结果⁵¹。同样，在一项2期对照试验中，与他汀类药物联合使用不同剂量和给药间隔的alirocumab被发现耐受性良好，并在治疗12周后使杂合子FH患者的LDL降低⁵²。同样，在原发性高胆固醇血症患者中进行的一项2期、双盲、安慰剂对照、随机试验发现，与单独使用阿托伐他汀相比，阿托伐他汀联合alirocumab导致LDL显著降低⁵³。到目前为止，来自各种临床试验的PCSK9抑制剂结果令人放心，表明在不久的将来可能会出现潜在的新药物用于高脂血症。

ALN-PCS是一种小干扰RNA (siRNA)，可激活PCSK9的特异性信使RNA，从而减少PCSK9的产生，这已在动物模型中得到证实。这导致由于肝细胞膜上LDL受体增加而使LDL-C水平下降。在32名健康志愿者中进行的1期试验表明，ALN-PCS使LDL-C浓度降低了40%。一半患者最常见的不良反应是自限性皮疹。该药物被发现相对安全。因此，siRNA可能是阻断PCSK9合成以实现LDL-C控制的另一种可行替代方案⁵⁴,⁵⁵。然而，这种新型药物靶点的成功在很大程度上将取决于正在进行的更大规模3期临床试验的结果。

载脂蛋白CIII抑制剂

载脂蛋白CIII是一种存在于脂蛋白表面的促炎蛋白，导致脂蛋白脂肪酶抑制以及TG富集脂蛋白残基通过肝脂蛋白受体的摄取。apoCIII浓度的升高与TG浓度升高相关，从而导致动脉粥样硬化风险增加⁵⁶。这一观点进一步得到一项研究的证实，该研究表明含有apoCIII的LDL与不含apoCIII的LDL相比，与冠心病(CHD)风险增加相关⁵⁷。此外，apoCIII被发现与代谢综合征和2型糖尿病的发生相关，这归因于其致动脉粥样硬化作用⁵⁸。目前，靶向apoCIII正成为治疗血脂异常、CHD和2型糖尿病的新方法。

通过反义寡核苷酸(ASO)抑制apoCIII被证明可在临床前和临床研究中降低TG水平，这确保了针对apoCIII的ASO在冠状动脉疾病治疗中的潜力⁵⁹。Mipomersen为控制脂蛋白提供了一种有希望的方法。一项使用mipomersen的3期试验（一种为抑制肝脏中apoB100合成而开发的第二代ASO）显示，血浆LDL-C和其他参与动脉粥样硬化的apoB含脂蛋白显著下降⁶⁰,⁶¹。

目前，mipomersen正在轻度至重度FH患者中作为单药治疗或作为标准降脂药物的附加治疗进行研究，这些患者对他汀类药物高剂量无反应⁶²。一项使用每周200 mg皮下注射mipomersen治疗FH患者的3期试验显示，LDL-C下降25%至47%，TG下降近10%，而不改变HDL-C水平。mipomersen报告的不良反应包括注射部位反应、头痛、鼻咽炎、肌痛、恶心、疲劳和流感样症状。其中，注射部位反应在近70%至100%的患者中出现。与MTP抑制剂类似，mipomersen也会导致肝转氨酶升高和肝脂肪变性⁶³。同样，mipomersen在50至400 mg/周的剂量下被迅速和广泛吸收，LDL-C呈剂量依赖性降低。mipomersen通过肾脏排泄，消除半衰期近30天⁶⁴,⁶⁵。基于这些发现，mipomersen已被美国食品药品监督管理局批准作为纯合子FH治疗的辅助疗法，并获得孤儿药地位⁶⁶。相比之下，欧洲药品管理局以安全问题为由拒绝批准该药物⁶⁷。因此，mipomersen和正在临床研究中的新型ASO需要经过长期努力，才能证明其在血脂异常治疗中的有效性和安全性。

法尼醇X受体调节

法尼醇X受体(FXR)，也称为NR1H4，是一种配体激活的核激素受体，在肝脏和肠道中高度表达⁶⁸。它作为胆汁酸传感器，保护细胞免受胆汁酸毒性。它主要由胆汁酸激活，胆汁酸是胆固醇分解代谢的最终产物。FXR激活导致胆汁酸合成下调、胆汁酸从血浆进入肝细胞的输入减少、胆汁酸向胆汁的输出增加以及TG水平降低⁶⁹。鹅去氧胆酸是一种天然FXR激动剂，可降低TG水平⁷⁰。合成FXR激动剂如GW4064被证明可降低TG水平。

Guggulsterone是印度灌木guggul中的活性成分。在一项安慰剂对照临床试验中，被发现具有FXR拮抗特性的Guggulsterone并未如预期那样具有降低LDL的效果。其他药物对FXR的调节可能导致LDL降低，寻找此类分子的工作仍在进行中。在一项对喂食高胆固醇饮食的野生型小鼠进行的研究中，用guggulsterone治疗后，肝胆固醇含量降低，而FXR缺陷小鼠则未显示类似效果⁷¹。这表明guggulsterone的降脂特性主要是由于FXR拮抗。

在Evans等人进行的动物研究中，FXR激动剂WAY-362450导致血清TG水平显著降低，超过了先前使用非诺贝特达到的效果。在所有物种中，血清胆固醇水平也持续降低⁷²。总之，FXR激动剂可能是血脂异常患者的有趣方法。需要进一步研究，以提供更多关于FXR激动剂在人类中有效性和安全性的信息。

脂蛋白相关磷脂酶A2抑制剂

脂蛋白相关磷脂酶A2 (LpPLA2)是一种血管特异性炎症标志物，在脂质代谢中起调节作用⁷³。由于LpPLA2释放小分子，导致巨噬细胞募集并演变为泡沫细胞，从而发生斑块易损性。LpPLA2具有促炎特性，最终导致动脉粥样硬化进展⁷⁴。该酶的作用是催化动脉粥样硬化斑块中LDL上氧化磷脂水解为溶血磷脂和氧化脂肪酸。已发现血清LpPLA2水平可以预测冠状动脉粥样硬化斑块的易损性⁷⁵。

早期研究表明，LpPLA2水平升高与心血管事件增加相关⁷⁶。一项对32项前瞻性研究中79,036名参与者的个人记录进行的荟萃分析显示，LpPLA2活性和质量水平与冠状动脉疾病的增强风险相关，其幅度与血压和非HDL胆固醇相似⁷⁷。

Darapladib是葛兰素史克最近开发的一种口服活性LpPLA2抑制剂。其半衰期约为126小时，药物的药代动力学支持每日一次的临床给药。darapladib的作用机制是减少溶血磷脂酰胆碱含量，从而减少斑块和坏死核心区域。darapladib显著降低了糖尿病-高胆固醇血症猪模型中病变LpPLA2活性及其产物lyso-PC⁷⁴。

迄今为止，已进行两项darapladib的2期临床试验。一项研究评估了darapladib在959名先前随机分配至阿托伐他汀20或80 mg的CAD或CAD风险等同患者中的效果，然后随机分配至口服darapladib 40、80、160 mg或安慰剂治疗12周。该研究得出结论，在整个研究期间，总体剂量依赖性LpPLA2活性抑制持续存在，并且在阿托伐他汀两个剂量组、不同基线LDL胆固醇(LDL-C；<或≥70 mg/dL)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) <或≥40 mg/dL中均可见⁷⁸。

另一项名为综合生物标志物和影像学研究2 (IBIS-2)的研究招募了330名急性冠脉综合征或慢性冠状动脉疾病的患者。患者被随机分配接受darapladib (160 mg)或安慰剂。darapladib被发现能以剂量依赖性方式显著抑制血浆LpPLA2活性，并在血管内超声测量时防止冠状动脉斑块坏死核心扩大⁷⁹。未发现darapladib有重大安全问题。一些患者出现一种特殊副作用——不愉快的体味，但会自发消退。

计划进行两项大型3期研究，以研究darapladib对稳定冠状动脉疾病患者心血管结局的影响。其中一项是STABILITY研究，这是一项随机、安慰剂对照、双盲、平行组、国际多中心、事件驱动试验，15,828名接受标准治疗的慢性CHD患者接受darapladib肠溶片160 mg或安慰剂。然而，研究结果令人失望，darapladib未能显著降低心血管死亡、心肌梗死或中风的主要复合终点风险⁸⁰。另一项研究是SOLID-TIMI 52，这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，评估darapladib与安慰剂在急性冠脉综合征(ACS)后患者中的有效性和安全性⁸¹。该研究结果也无差异，与安慰剂相比，darapladib未能降低心血管死亡、心肌梗死或血运重建的风险⁸²。该药物发现的主要副作用包括一些患者出现不愉快的体味，通常在继续使用后会消退。尽管如此，这两项大型多中心临床试验的主要终点缺乏有利结果，使得darapladib在未来不太可能获得监管机构的批准。

溴结构域和额外末端蛋白溴结构域抑制剂

溴结构域是作为转录调节因子、染色质调节因子和染色质修饰酶的蛋白质相互作用模块。溴结构域和额外末端蛋白(BETs)是参与细胞增殖、细胞周期进程和凋亡的关键转录调节因子。RVX-208是一种源自白藜芦醇的化合物，是一种BET溴结构域抑制剂。BET溴结构域的抑制与apoA1上调和HDL水平升高相关。这些功能性HDL颗粒可以通过从动脉壁去除斑块并通过肝脏进行逆向胆固醇转运，从而帮助延缓动脉粥样硬化⁸³。该药物是第一个在临床中测试的BET拮抗剂，2期临床试验SUSTAIN在主要终点（即HDL水平改善）方面显示出满意结果。ASSURE试验是另一项2期临床试验，未能达到其主要终点（即斑块体积减少）。然而，其他次要终点，如总动脉粥样硬化体积、HDL和apoA1改善，在统计学上具有显著意义⁸⁴。

图1概述了不同血脂异常治疗新药的作用机制。尽管有强有力的证据支持在脂质控制和心血管预防中使用高剂量他汀类药物，但一些患者对他汀类药物高剂量治疗的不耐受以及脂质控制的失败为开发具有更好安全性概况和改善心血管结局的新分子提供了明确的激励。尽管过去发生过几次药物失败，但目前正在利用的新型靶点可能会在未来带来希望。

结论

血脂异常仍然是缺血性心脏病病理生理学中的关键风险因素。超过一半的患者尽管使用他汀类药物最大剂量，仍未能达到足够的LDL-C水平。已引起广泛关注的新型药物靶点包括CETP、PCSK9、apoCIII、LpPLA2和MTP。如evacetrapib和anacetrapib等胆固醇酯转移蛋白抑制剂显示出希望，并处于晚期临床开发阶段。Mipomersen（一种ASO激动剂）和lomitapide是在FH中显示出更大效用的药物。PCSK9抑制剂因其在降低LDL方面的显著效果而受到广泛关注，超过他汀类药物治疗所见的效果，人们正热切期待更大规模试验的结果。已开发出两种单克隆抗体evolocumab和alirocumab以及一种siRNA分子ALN-PCS来抑制PCSK9。在即将上市的分子中，它们似乎在胆固醇降低方面显示出最大的希望。关键是要了解这些分子是否能提供额外的优势，在降低心血管死亡率和LDL控制方面超过他汀类药物治疗所提供的效果。

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