要点
- 一种"一次性治疗终身受益"的实验性药物有望治疗高胆固醇并终身预防心脏病发作。
- VERVE-102是一种基因治疗注射剂。
- 它通过模仿那些天生胆固醇水平低的人体中发现的自然基因突变来发挥作用。
加利福尼亚州斯坦福 - 基因编辑药物
一种名为VERVE-102的前景广阔的实验性基因编辑疗法已显示出能够模仿一种自然基因突变，该突变可以关闭PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型）蛋白。
这种主要在肝脏中产生的蛋白质会破坏负责清除所谓"坏胆固醇"或LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）的肝脏受体。
数据说明
制药商礼来公司表示，其小型早期临床研究结果显示，单剂量VERVE-102可将PCSK9降低高达88%，将LDL-C降低高达62%。
礼来公司发言人告诉KTVU："Heart-2试验的结果表明，VERVE-102有可能成为首个适用于广泛患者群体的体内碱基编辑药物，这可能会将心血管护理从慢性管理转变为一次性治疗。"
该公司表示，LDL-C的降低效果在18个月的随访期内持续存在。
制药商还表示，VERVE-102"在所有剂量水平下均耐受良好"。该公司表示，试验参与者中没有报告严重不良事件。有些人经历了轻微副作用，包括低级别输液相关反应和疲劳。
PCSK9抑制剂
斯坦福医学院心脏病专家乔舒亚·诺尔斯博士表示，这类治疗有先例可循。
虽然他汀类药物长期以来一直是降低LDL和预防心脏病发作最常用的处方药物类别，但近年来已采用更具创新性的方法。
诺尔斯博士说："这是抑制PCSK9通路的另一种方式。他们知道靶向这一通路、这一酶是安全的，因为已经有其他药物这样做了。"
诺尔斯说，被称为PCSK9抑制剂的注射药物大约在十年前获得批准。但这些选项中没有一种提供"一次性治疗"。使用频率要么是每两周一次，要么是每六个月一次。
他说："这个想法是，你将模仿PCSK9抑制剂的效果，但不是每两周或每六个月给药一次，而是一次性给予这种治疗，它将改变肝脏中的基因，基本上永久地抑制这种酶。"
天然PCSK9突变
背景故事
PCSK9抑制剂方法源于大约20年前的一项突破性发现，即有些人天生带有使PCSK9酶自然失活的基因突变，这种突变作为一种心血管保护剂，导致终生低LDL-C，从而防止心脏病发作。
诺尔斯说："实际上，有些人天生就带有这种相同基因的自然突变，导致终生低胆固醇水平，他们没有任何副作用。他们没有任何问题。"
他说，制药商利用了这一概念，表示："看，我们知道实际上有一些'人类超级英雄'拥有保护性突变。我们能否通过这种CRISPR编辑方法来模仿这一点？"
天生LDL水平高的人群
还有一些人天生就容易有高水平的"坏胆固醇"。
诺尔斯博士解释说："家族性高胆固醇血症是一种遗传性疾病，由负责回收LDL胆固醇的基因突变引起。"
他将血液中的LDL胆固醇描述为一种需要回收的废物。
诺尔斯说："一些患有FH（家族性高胆固醇血症）的人天生就无法回收LDL胆固醇，这导致胆固醇水平极高，实际上从出生起就很高，导致非常非常高的早期冠状动脉疾病风险，而冠状动脉疾病是世界头号死因。"
这些患者可能是这种实验药物的目标候选者。
诺尔斯指出，这种疗法也可能对与家族性高胆固醇血症无关的心血管疾病患者、胆固醇水平非常高的患者有效，特别是那些不能耐受或无法服用足够高剂量其他类型药物（旨在防止动脉斑块积聚）的患者。
深入探究
这位医生表示，斯坦福大学原本将被考虑作为测试这种实验药物的潜在地点，但当礼来公司去年成功收购Verve Therapeutics后，该公司改变了在美国的实施策略。
据这位心脏病专家称，在实验过程中，制药商不得不调整将基因编辑装置输送到肝脏的方式。
诺尔斯解释说："他们使用脂质纳米粒子来递送这种药物。这就像一个信封，将药物包装起来并指示'将这个送到肝脏，将这个包裹递送到肝脏'。而这个信封本身，也就是包装系统，在他们最初招募的一些患者中似乎有一些毒性。所以他们停止了，然后得到了一个新的包装配方，一个新的信封，已在更多人身上测试，似乎效果良好，这就是这项新试验。"
治疗获取
如果下一阶段的试验成功，这可能会使更多人获得这种药物，帮助治疗美国1800多万患有冠状动脉疾病的成年人。
社会经济和地理障碍往往导致干预不足，可能导致死亡风险增加。
例如，诺尔斯提到了一些报告在获取另一种竞争药物Inclisiran治疗方面存在问题的患者，该药物每六个月服用一次。
诺尔斯解释说："对一些患者来说，获取这种药物很困难。你必须每六个月去医院一次。有时保险公司会拒绝支付。因此，我的印象是，一些在美国招募的初始患者表示，'看，我在临床试验之外无法获得我需要的治疗。'"
改变游戏规则？
因此，只需要一剂的治疗可能会在心血管护理中成为改变游戏规则的因素。
这位医生说："你知道，Verve和礼来最初兴奋的想法是，这将是一种'一次性治疗'方法。你知道，前期费用可能很高，但后期的节省会很高。"
下一步是什么
至于下一阶段的测试，礼来说它已获得美国食品药品监督管理局(FDA)的快速通道资格，"用于降低高脂血症和高终生心血管风险参与者的LDL-C"。
该公司表示，计划在今年年底前开始推出其第二阶段临床研究，并告诉KTVU，除此之外，在这个早期阶段，它无法对任何监管时间表发表评论。
诺尔斯表示，这类疗法可能会受到额外审查，因为他看到FDA此前对涉及基因编辑的治疗试验制定了特殊规定和要求。
"'进行这种基因编辑、基因治疗是一种范式转变的想法。所以，我认为完成试验可能需要几年时间，并报告结果，但患者数量不是很大，因此他们希望尽可能快地完成，'"他说。
根据FDA的说法，2期研究通常涉及多达数百名患有该药物针对的疾病的患者。
由于冠状动脉疾病影响了如此多的人，人们对VERVE-102的兴趣极高。尽管诺尔斯承认，那些对新兴的基因工程疗法医学领域感到担忧的人可能会有所犹豫。
斯坦福专家问道："当然，患者很焦虑，你知道，有些患者很期待它。真正的问题是，人们愿意接受一种改变你基因组的治疗吗？"将会有一些人对此非常兴奋，而其他人则不太感兴趣。"
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