脂质代谢物使小鼠肌肉干细胞恢复活力
单次治疗的效果可维持数周
由安娜·德拉贡斯卡-韦伊 (Anna Drangowska-Way) 撰写
2025年6月24日
前列腺素E2（PGE2）及其受体对肌肉的维护和修复至关重要。随着年龄增长，PGE2水平下降，而恢复PGE2水平能够有效对抗老年小鼠的肌少症。
在最近的一项研究中，研究人员探讨了单剂量前列腺素E2（PGE2）对改善小鼠肌肉力量和恢复肌肉干细胞活力的影响，并深入分析了这一过程背后的分子和表观遗传机制[1]。
衰老中的肌肉干细胞
肌少症是一种与年龄相关的骨骼肌质量和力量丧失的疾病，它显著增加了骨质疏松症、心力衰竭以及认知衰退等其他疾病的风险。其主要原因之一是肌肉干细胞的数量和功能大幅下降，这些细胞通常负责骨骼肌的再生。同时，衰老还会改变肌肉干细胞的微环境，导致信号传导紊乱，从而削弱自我更新能力并加速衰老。找到逆转这些过程的方法，不仅有助于缓解肌少症，还能加快受伤后的恢复速度。
在之前的研究中，该团队的研究人员报告称，一种脂质衍生的代谢物——前列腺素E2（PGE2），位于细胞膜中，在肌肉损伤时会作出响应[2]。短暂增强PGE2信号传递对于肌肉干细胞再生肌肉至关重要。
缺乏功能性PGE2受体EP4或PGE2水平不足的小鼠，其肌肉修复过程会被延迟。此外，随着年龄增长，骨骼肌中的PGE2水平也会下降。这种与年龄相关的变化是由15-羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH）水平升高引起的。
通过PGE2和运动克服肌肉流失
在第一项实验中，研究人员使用了年轻和年老的基因工程小鼠，这些小鼠的肌肉干细胞缺乏EP4受体。相比对照组动物，这些小鼠的肌肉力量和肌肉质量减少了约20%。
随后，他们对年老的基因工程小鼠进行了为期五天的非水解型PGE2类似物治疗。这种形式的PGE2不易被在老年肌肉中活性增强的15-PGDH降解。与此同时，这些小鼠每天进行下坡跑步训练。实验开始两周后，研究人员观察到小鼠的肌肉力量有所增加，这表明即使短时间的PGE2治疗结合运动，也可以部分缓解肌少症。
持久的影响
接下来，他们通过注射一种名为诺特辛（NTX）的毒素来模拟肌肉损伤，这种毒素会导致肌肉受损。两天后，这些小鼠接受了单次高剂量的非水解型PGE2治疗，以模拟年轻小鼠在受伤后出现的PGE2激增。在毒素和PGE2治疗两周后，研究人员注意到表达Pax7（一种对肌肉发育和再生至关重要的转录因子）的肌肉干细胞显著增加。单次PGE2治疗帮助老年小鼠再生肌肉、增加肌肉质量和增强力量。
后续实验中，研究人员将经过PGE2处理的老年细胞移植到年轻动物体内，然后用毒素处理这些动物。结果表明，PGE2对肌肉干细胞的再生能力具有长期的正面影响，且这种影响会在后代细胞中持续存在。
这些观察结果得到了细胞培养实验的证实。实验中，研究人员使用分离的老年肌肉干细胞并对其进行PGE2处理。结果显示，与未经处理的老年肌肉干细胞相比，这些细胞的增殖能力显著提高。研究人员观察到细胞数量增加了约60%，他们认为这“弥补了老年肌肉干细胞增殖能力的不足”。除了增殖能力的提升，PGE2处理的老年干细胞还表现出细胞死亡率降低了三倍。
“最让我感到惊讶的是，单次剂量的治疗就足以恢复肌肉干细胞的功能，而且这种益处在药物作用结束后仍能持续很久，”桑福德伯纳姆普雷比医学研究所心血管与肌肉疾病中心、数据科学中心以及癌症代谢与微环境项目的助理教授王新宇（Will Wang）博士说道。“除了生成新的肌肉外，这些干细胞还会留在组织中，持续发挥PGE2的作用，并赋予肌肉进一步再生的能力。”
睡眠中的再生
在观察到PGE2治疗的积极影响后，研究人员进一步研究了PGE2-EP4信号传导与年龄相关的变化。他们从小鼠（年轻组为2-4个月，老年组为18个月以上）中分离出带有相关肌肉干细胞的肌纤维（单个肌肉细胞）。
他们发现，从老年小鼠中分离出的Pax7阳性肌肉干细胞中，PGE2受体EP4的表达显著减少，与年轻小鼠相比（老年细胞中仅有70%表达EP4，而年轻细胞几乎100%表达）。即使在表达EP4受体的老年肌肉干细胞中，其表达水平也比年轻动物低约50%。
“随着年龄增长，肌肉中的PGE2水平也会下降，所以我们看到信号减弱是因为‘信使’和‘接收器’都减少了，”王博士解释道。“PGE2就像一个闹钟，唤醒干细胞并修复损伤。衰老本质上降低了闹钟的音量，而干细胞也戴上了耳塞。”
研究人员通过对年轻和老年肌肉干细胞及成肌祖细胞的单细胞水平分析进一步发现，PGE2信号减弱改变了老年肌肉干细胞在再生过程中的基因表达。结果还表明，PGE2信号从干细胞开始，并传递给其细胞后代。
研究人员发现，AP1转录因子家族（包括JUN和FOS等转录因子）在老年肌肉干细胞中持续激活。AP1参与多种过程，包括细胞生长、分化和凋亡。在人类肌肉活检中也观察到AP1家族成员的持续激活，表明这一现象在物种间具有保守性。
对老年肌肉干细胞进行PGE2处理抑制了与年龄相关的AP1激活，并显著影响了基因表达水平，使其呈现出更年轻的基因表达模式。
“在衰老过程中上调的基因在治疗后被下调，反之亦然，”王博士说道。
分子记忆
即使在数周之后，PGE2治疗的再生效果仍然明显。研究人员推测，某种“分子记忆”可能是驱动这些变化的原因。这种记忆很可能是由染色质景观的表观遗传变化引起，并传递给肌肉干细胞的后代。
为了验证这一假设，研究人员分析了染色质的可及性，并将其与基因表达分析相关联。他们发现，与年轻肌肉干细胞相比，老年肌肉干细胞中某些染色质区域的可及性（开放或关闭）存在差异。这些差异的分布表明，随着年龄增长，参与肌肉干细胞扩展的基因活动减少，而其他区域（包括AP1）的活动则增加。
PGE2治疗使老年肌肉干细胞恢复活力，改变了染色质的可及性模式。
超越肌肉
总体而言，研究人员证明，向老年肌肉注射单剂量PGE2具有长期的恢复活力效果，当与运动结合时，还可以增加肌肉力量和质量。这些结果对患有肌少症的患者来说非常有前景，但这些结果是否能适用于人类仍有待探索。
然而，作者相信PGE2具有治疗潜力，并认为其应用范围可能超出恢复肌肉细胞的活力。
“我们之前已经证明，PGE2还可以使肌肉纤维和支配肌肉的神经元受益。PGE2在肠道、肝脏和其他组织的再生过程和信号传导中起着重要作用，这可能为恢复其他老化组织的再生能力提供一种方法，”王博士补充道。“最终目标是通过逆转衰老的影响来提高人们的生活质量。”
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