1. 引言
帕金森病(PD)是继阿尔茨海默病(AD)之后第二常见的神经退行性疾病。2017年，全球疾病负担(GBD)研究记录了102万例帕金森病新发病例[1]。其主要运动特征是运动迟缓、震颤和强直，对多巴胺能治疗有典型反应[2]。在某些情况下，患者可能会出现运动波动，随着药物临床效果随时间减弱，导致"关"状态和运动功能下降。认知等非运动症状也可能波动，这强调了多巴胺在认知功能中的关键作用，如文献报道[3]。然而，帕金森病还包括一系列异质性的非运动症状，这些症状大大增加了整体疾病负担[4]。认知下降是帕金森病最受研究的非运动方面之一。患病率研究发现，即使是新诊断的帕金森病患者也存在轻度认知障碍(MCI)[5,6]，而痴呆很常见，尤其是在疾病晚期。研究发现，83%的患者在患病20年后受到影响[7]。这使得痴呆成为帕金森病最重要的非运动表现之一，对生活质量产生重要影响[8,9]。
轻度认知障碍(MCI)已被公认为一般人群[10]以及帕金森病患者中正常认知和痴呆之间的中间阶段[11,12]。其重要性如此之大，以至于运动障碍学会(MDS)任命了一个工作组来制定帕金森病MCI的诊断标准，可能影响以下认知领域：注意力和工作记忆、执行功能、视空间技能、记忆和语言[11]。其认知相关因素已被广泛研究作为帕金森病痴呆(PDD)的风险因素[13,14]，并显示对PD-MCI向PDD的转化有中等但稳健的影响[15]。
社交认知(SC)是帕金森病患者可能受到影响的另一个领域，但研究较少[16]。它指的是解码他人意图并利用这些社交线索在社交环境中引导行为的能力。这一认知领域主要包括三个集群：面部情绪识别(FER)、心理理论(ToM，也称为社会理解)以及社会决策[17]。心理理论指我们理解自己和他人认知状态(如思想、信念和意图，即"认知性ToM")以及情感状态(如情绪或感受，"情感性ToM")的能力，并基于这些心理表征预测他人的行为[18]。此外，我们对SC的其他方面也感兴趣，如自我监控，即在社交环境中调节自身行为的能力，这种能力的损害可在其他神经退行性疾病(如额颞叶痴呆)中观察到[19]。帕金森病的自我监控仅在一项研究中被调查，且未考虑认知状态[20]。
许多研究已在帕金森病早期描述了社交认知损害[21-23]。关于帕金森病SC的大多数研究都集中在非痴呆患者上；因此，它们没有区分认知正常个体和MCI患者。最近两项针对PD-MCI患者的研究显示，他们在SC任务(如FER任务和ToM)上的得分比认知功能保留的帕金森病患者差[24,25]。相比之下，最近一项研究表明，FER和ToM损害通常发生在其他任何认知领域无损害的情况下[26]。
此外，抑郁症与一般人群[27,28]和帕金森病患者[29]的社会认知缺陷相关。此外，更高水平的抑郁与帕金森病中的MCI相关[30,31]。然而，先前关于PD-MCI患者的研究并未将其视为SC表现的潜在混杂因素。
在本研究中，我们旨在比较中晚期帕金森病患者与健康人群的SC表现，并根据其认知状态进行比较，进一步研究SC与其他认知领域之间的关系。
2. 材料与方法
2.1 研究对象
我们进行了一项观察性、病例-对照、横断面研究。根据英国帕金森病学会脑库标准[32]诊断的52名帕金森病患者，于2017年5月至2021年4月通过便利抽样在HM CINAC、HM Puerta del Sur大学医院招募，接受社交、神经心理学和神经精神评估。患者的病程少于10年，发病年龄大于50岁。还招募了27名年龄和性别匹配的健康对照组(HC)进行统计比较。
所有参与者的排除标准包括：严重脑血管疾病、代谢性疾病、活动性肿瘤过程、基线时通过老年抑郁量表(GDS-30)[33]测量的重度抑郁(评分超过20)、磁共振成像显示可能导致认知障碍的其他原因的异常，以及任何先前的神经外科干预。根据运动障碍学会标准排除痴呆患者[11]。该研究获得了HM Puerta del Sur伦理委员会的批准(16.09.0942E1-GH)，所有受试者在调查前均提供书面知情同意书。
2.2 临床评估
人口统计学和临床数据包括年龄、性别、病程、教育水平以及使用MDS-统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)第三部分(运动评分)和左旋多巴等效日剂量(LEDD)评估的疾病严重程度。LEDD根据标准化方法将抗帕金森病药物浓缩为一个数字[34]。对所有患者进行了GDS和Starkstein淡漠量表(SAS)。整个评估在用药状态期间进行，以避免可能影响患者间比较的临床波动。测试电池在一个会话中完成，如有疲劳迹象则分两个会话，测试顺序随机化。
2.3 神经心理学评估
除了SC评估外，还进行了神经心理学测试，包括以下测试：注意力/工作记忆(数字广度正向和反向[35]，要求患者重复评估者读出的数字序列，正向或反向；连线测试A(TMTA)[36]，要求快速连接十五个顺序编号的圆圈)；执行功能(Stroop测试抑制时间(TMTB)[36]，要求在连接数字和字母时交替进行；语音流畅性[37]，要求受试者回忆并说出特定音素(如/p/)的尽可能多的项目)；语言(Boston命名测试[38]，评估者呈现一系列黑白线条图，让参与者识别并命名每个项目；语义流畅性[37]，要求受试者回忆并说出特定类别中的尽可能多的项目，如动物)；记忆(阿尔茨海默病登记联盟(CERAD)[39]，用于言语记忆的延迟回忆/再认，包括三个学习试验、一个延迟回忆试验和一个再认试验；Wechsler记忆量表用于视觉记忆[40]，旨在评估回忆设计并准确复制和识别它们的能力)；视空间功能(线方向判断JLO，通过评估一对角度线的视觉一致性来测量角度方向的准确性；视觉物体和空间感知测试电池(VOSP)[42]，专注于视觉感知的一个组成部分，同时最小化其他认知功能；以及Rey-Osterrieth复杂图形的复制(ROCF)[43]，评估视空间构图能力，患者被要求在空白纸上复制一个复杂的几何图形)。患者根据MDS二级标准[11]被分类为认知正常(PD-CN)或患有轻度认知障碍(PD-MCI)，这意味着对五个认知领域的每个领域进行两次全面的神经心理学测试。在一个或不同认知领域中，至少两个测试出现损害[11]。
2.4 社交认知评估
SC在用药状态下进行评估，包括FER、情感性ToM、认知性ToM和自我监控测试的测量。为排除面部感知困难，我们首先使用Benton面部识别测试(BFRT)作为成功解释情绪表达的潜在前提。在此测试中，参与者需要将目标面部与相同视角的一个面部(6个项目)或不同视角和照明条件下的六个面部中的三个(16个项目)进行匹配。任务的最高得分为54分，得分小于或等于38分意味着个体面部匹配能力受损[44]。对于FER评估，我们使用了Karolinska定向情绪面孔(KDEF)测试[45]，包括64张选定的照片，每种情绪(愤怒、厌恶、恐惧、快乐、悲伤、惊讶)各8张，以及16张中性面孔(无表情)照片[46,47]。参与者必须识别每张照片中表达的情绪，每个正确回答得一分，最高64分。情感性ToM通过修订版"阅读眼睛中的心理"测试(RMET)[48-50]评估，该测试包括36张男性和女性受试者眼睛区域的照片。参与者被要求选择四个选项中哪一个更好地描述了照片中受试者的意图和情绪。与先前测试一样，每张照片得一分，最高36分。为了探索认知性ToM，我们使用了心理理论图片故事任务(ToM故事)[51]，该任务使用由四张图片组成的卡通故事，包含一阶错误信念、二阶错误信念和战术欺骗。参与者必须按正确的时序排列四张图片。如果失败，则进行纠正，并在ToM测试前正确呈现故事。然后要求参与者回答有关故事的问题，这些问题涉及推断故事中角色心理状态的能力。得分被分类为最高总分为59分，正确排序率(最高36分)和正确问卷得分(最高23分)；第一张和最后一张卡片得2分，其余得1分，每个问题也得1分。最后，修订版自我监控量表(RSMS)[52]由13个项目组成，由信息提供者回答，涵盖调节患者在社交环境中的行为的能力。答案采用6点李克特量表，当得分较高时，患者更可能适应社交环境。
2.5 统计分析
在三组之间比较临床和神经心理学变量：HC、PD-CN和PD-MCI。正态分布变量通过ANOVA进行比较，随后进行Bonferroni事后校正；非参数分布变量通过Kruskal-Wallis检验进行研究，随后进行Dwass-Steel-Critchlow-Fligner事后成对比较检验。对于分类变量，应用卡方检验。
最后，根据分布的正态性，进行Pearson相关检验或Spearman等级相关系数(及相应的95%置信区间(CI))，随后进行Bonferroni校正，以评估SC变量与神经精神和神经心理学测量之间的相关性。统计分析使用STATA软件17版(STATA Corporation, College Station, TX, USA)进行。
3. 结果
3.1 人口统计学、临床和神经精神评估
作为回顾，本研究纳入了52名非痴呆帕金森病患者和27名HC。由于BFRT得分≤38，6名患者(2名PD-CN和4名PD-MCI)从FER分析中被移除。根据MDS PD-MCI诊断二级标准，33名患者被分类为PD-CN，而19名被分类为PD-MCI。参与者的平均年龄为67.2岁(SD = 5.04)，组间无显著差异。PD-MCI患者仅在淡漠方面与HC受试者不同，表现出更高的得分。PD-MCI患者在淡漠和MDS-UPDRS运动评分(p<0.05)方面也比PD-CN患者得分更差。人口统计学或神经精神变量在组间无其他显著差异。人口统计学结果见表1。
表1. 人口统计学、临床和神经精神变量
| PD-CN M (SD) n=33 | PD-MCI M (SD) n=19 | HC M (SD) n=27 | X2,F或t p值 | |
|---|---|---|---|---|
| 年龄(年) | 68.0 (5.4) | 67.4 (5.1) | 66.4 (4.6) | 2.65 0.27 |
| 女性,n(%) | 12 (36.4) | 3 (15.8) | 11 (40.7) | 3.45 0.17 |
| 教育年限 | 14.7 (4.8) | 12.2 (4.9) | 14.7 (3.9) | 4.48 0.11 |
| 病程(年) | 5.2 (2.1) | 6.4 (1.9) | n/a | 3.92 0.053 |
| LEDD | 573 (316) | 687 (184) | n/a | 1.87 0.11 |
| MDS-UPDRS III | 17.9 (7.6) | 24.6 (7.5) | n/a | 8.73 0.005a |
| GDS-30 | 7.2 (5.9) | 8.9 (5.1) | 5.8 (4.4) | 3.63 0.16 |
| SAS | 11.0 (6.4) | 16.1 (7.7) | 6.3 (4.4) | 12.9 0.002a,b |
注：a PD_MCI与PD_CN在事后检验中有显著差异。b PD_MCI与HC在事后检验中有显著差异。c 使用ANOVA检验。d 使用t检验。e 使用卡方检验。PD-CN = 帕金森病认知正常；PD-MCI = 帕金森病轻度认知障碍；HC = 健康对照；MDS-UPDRS = 运动障碍学会修订版统一帕金森病评定量表；LEDD = 左旋多巴等效日剂量；GDS = 老年抑郁量表；SAS = Starkstein淡漠量表。
3.2 根据分类组的社交认知评估
进行Kruskal-Wallis检验以确定诊断组在SC测试上是否存在统计学显著差异(表2)。在认知性ToM方面，我们发现PD-MCI组(M = 44.5, SD = 10.76)与PD-CN(M = 50.5, SD = 9.07)和HC(M = 51.73, SD = 6.12)相比，ToM故事总分(F = 6.85, p<0.05)存在显著差异。当我们分别分析ToM故事排序和问卷得分时，仅问卷得分对相同组保持统计学显著性(F = 11.14, p<0.05)。
表2. 根据分类组的社交认知评估
| 测试 | PD-CN M (SD) n=33 | PD-MCI M (SD) n=19 | HC M (SD) n=27 | X2 p值 |
|---|---|---|---|---|
| RMET | 20.2 (4.7) | 18.4 (3.2) | 22.6 (4.6) | 8.43 0.02b |
| ToM故事，总分 | 50.5 (9.1) | 43.5 (10.8) | 51.4 (6.1) | 6.85 0.03a,b |
| ToM故事，排序 | 29.5 (6.8) | 25.4 (7.6) | 30.0 (4.9) | 5.11 0.07 |
| ToM故事，问卷 | 20.9 (2.8) | 18.1 (3.9) | 21.4 (1.7) | 11.14 0.004a,b |
| RSMS | 44.2 (12.6) | 41.8 (6.9) | 47.0 (8.4) | 2.54 0.28 |
| KDEF(总分) | 46.7 (9.3) | 44.1 (7.1) | 49.6 (3.9) | 2.23 0.32 |
| 中性 | 12.6 (4.3) | 11.5 (3.7) | 14.4 (2.4) | 5.03 0.08 |
| 恐惧 | 2.66 (1.8) | 2.8 (1.1) | 2.2 (1.5) | 1.28 0.52 |
| 快乐 | 7.8 (0.4) | 7.7 (0.6) | 7.8 (0.7) | 4.30 0.11 |
| 厌恶 | 5.4 (2.2) | 5.4 (1.5) | 5.5 (1.7) | 0.32 0.85 |
| 悲伤 | 4.7 (2.3) | 3.9 (2.6) | 5.6 (1.7) | 2.02 0.36 |
| 惊讶 | 7.2 (1.5) | 7.0 (1.3) | 7.5 (0.5) | 0.19 0.91 |
| 愤怒 | 6.3 (1.3) | 5.8 (2.2) | 6.6 (1.3) | 0.98 0.61 |
注：非参数变量。应用Kruskal-Wallis检验。a PD-MCI与PD-CN在DSCF分析中有显著差异。b PD-MCI与HC在DSCF分析中有显著差异。PD-CN = 帕金森病认知正常；PD-MCI = 帕金森病轻度认知障碍；HC = 健康对照；RMET = 阅读眼睛中的心理测试；ToM故事 = 心理理论图片故事任务；RSMS = 修订版自我监控量表；KDEF = Karolinska定向情绪面孔；DSCF = Dwass-Steel-Critchlow-Fligner事后成对比较检验。
然而，在情感性ToM和FER方面，我们在RMET测试中观察到显著差异(F = 8.43, p<0.05)，但仅在PD-MCI(M = 18.4, SD = 3.24)和HC(M = 22.4, SD = 4.59)之间。KDEF总分分析和每种情绪的单独分析未显示显著结果(F = 2.23, p = 0.32)。
3.3 神经心理学和神经精神评估与社交认知评估之间的相关性
我们计算了神经心理学和神经精神变量与SC之间关系的相关系数。
在Bonferroni校正后，发现以下统计学显著相关性：(1)ToM任务总分与TMT-A(r = -0.52; p<0.05)(注意力)、TMT-B(r = -0.59; p<0.05)和语音流畅性(r = 0.54; p<0.05)(执行功能)、Boston命名测试(r = 0.63; p<0.05)(语言)以及WMS-IV(r = 0.56; p<0.05)(视觉记忆)相关；(2)情感性ToM与CERAD(r = 0.52; p<0.05)(言语记忆)相关；以及(3)FER与Stroop测试抑制(r = -0.50; p<0.05)(执行功能)和CERAD(r = 0.58; p<0.05)(言语记忆)相关(表3)。
表3. 神经心理学评估与社交认知评估之间的Spearman等级相关
| 相关变量 | KDEF | RMET | ToM故事 | RSMS | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 总分 | 排序 | 问卷 | ||||
| 淡漠SAS | -0.39 | -0.47 | -0.29 | -0.30 | -0.28 | -0.32 |
| 注意力 | ||||||
| 数字广度正向和反向 | 0.28 | 0.34 | 0.29 | 0.31 | 0.35 | 0.34 |
| TMTA | -0.30 | -0.30 | -0.52a | -0.48a | -0.54a | -0.15 |
| 执行功能 | ||||||
| Stroop测试抑制 | -0.50a | -0.30 | -0.47 | -0.47a | -0.41 | 0.11 |
| TMTB | -0.41 | -0.25 | -0.59a | -0.55a | -0.57a | -0.10 |
| 语音流畅性 | 0.34 | 0.30 | 0.54a | 0.51a | 0.54a | 0.01 |
| 语言 | ||||||
| Boston命名测试 | 0.44 | 0.34 | 0.63a | 0.66a | 0.48a | 0.07 |
| 语义流畅性b | 0.24 | 0.33 | 0.39 | 0.34 | 0.42 | 0.01 |
| 记忆 | ||||||
| CERAD | 0.58a | 0.52a | 0.40 | 0.41 | 0.37 | 0.06 |
| WMS | 0.47 | 0.39 | 0.56a | 0.57a | 0.48a | 0.02 |
| 视空间功能 | ||||||
| JLO | 0.29 | 0.23 | 0.36 | 0.35 | 0.40 | -0.03 |
| VOSP | 0.17 | 0.25 | 0.33 | 0.35 | 0.33 | -0.08 |
| ROCF | 0.32 | 0.25 | 0.37 | 0.37 | 0.32 | 0.16 |
注：a Bonferroni调整后统计学显著结果。b 参数变量。使用Pearson相关系数。TMTA = 连线测试A；TMTB = 连线测试B；CERAD = 阿尔茨海默病登记联盟；WMS = Wechsler记忆量表；JLO = 线方向判断；VOSP = 视觉物体和空间感知测试电池；ROCF = Rey-Osterrieth复杂图形；SAS = Starkstein淡漠量表。
4. 讨论
本研究的主要目的是检查非痴呆中晚期帕金森病患者(PD-CN和PD-MCI)的SC能力。我们的结果显示，PD-MCI患者在整体(情感性和认知性)ToM表现上比HC差。相比之下，当我们比较PD-MCI和PD-CN患者时，仅ToM任务得分(更具体地说是在问卷部分)显示出差异，情感性ToM没有显著结果。我们在组间比较FER和RSMS表现时未发现差异。认知性ToM与执行功能之间存在中度负相关，以及与记忆(WMS)、语言和注意力(TMT-A)认知测试呈正相关，而FER和情感性ToM仅与记忆功能呈中度正相关。
我们的结果支持先前报道的数据，即PD-MCI患者的认知性和情感性ToM均受损[24,25]。在我们的研究中，排除了严重临床抑郁症患者，因为抑郁症与一般人群[27]和PD患者[29]的SC损害相关。与先前研究相比，我们的样本中病程相对较均匀(平均病程为5.56±2.09年)，这使得能够在晚发性中晚期帕金森病患者的明确定义人群中研究SC。最后，在我们的研究中，我们应用了MDS二级标准来诊断PD-MCI[11]，与认知正常患者相比，这些标准似乎在PD-MCI患者发展为PDD方面具有最佳的敏感性、特异性和诊断准确性平衡，以及更好的预测价值[53]。
有人提出，认知性ToM损害可以用多巴胺能丧失来解释[54]。这一说法得到了最近神经影像学数据的支持，这些数据显示ToM故事与帕金森病患者右侧丘脑和左侧壳核的Fluorodopa摄取之间存在显著正相关[55]。帕金森病的一些先前研究表明，ToM缺陷可能出现在疾病更晚期阶段，特别是当退行性过程扩展到多巴胺能通路之外时，但在早期阶段的患者中不会出现，因为神经元损失似乎局限于黑质纹状体和中脑边缘多巴胺能系统[56,57]。无论如何，迄今为止，尚无神经病理学研究证实这一假设。
另一方面，认知正常的帕金森病患者与HC相比，在SC表现上没有显示出差异。先前的研究表明，SC在新发认知正常的帕金森病患者中似乎得到保留[55]，因此，只要认知未受损，SC似乎就得到保留。在这方面，已经表明认知功能缺陷可以预测未来的SC缺陷[58]，而SC严重程度与认知障碍显著相关[59]。
与先前研究一样，认知性ToM主要与语言[60]、注意力[61]和执行功能[62,63]相关。认知性ToM和执行功能与帕金森病中基底神经节的联合回路相关，涉及背侧前扣带回皮层、背内侧前额叶皮层和背侧纹状体/尾状核。该回路的损害将导致认知性ToM功能障碍，而情感性ToM组分的损害似乎由于边缘网络损害而出现，包括腹内侧前额叶皮层和眶额皮层、腹侧前扣带回皮层、杏仁核和腹侧纹状体[16,64]。
尽管我们已经表明PD-MCI患者的认知性和情感性ToM均受损，但PD-MCI患者在与HC比较时仅在情感性ToM方面表现出损害，而在与PD-CN比较时则没有，这表明初始认知性ToM损害随后伴随着情感性ToM恶化。
与先前关于非痴呆帕金森病的研究[24,26]相比，我们未发现FER损害。这可以通过使用BFRT作为分析FER的潜在前提来解释[65,66]，这可能在先前研究中作为混杂因素。此外，排除严重临床抑郁症患者可能解释了这一结果。抑郁症已被描述为分析FER时的可能混杂因素[67]，其严重程度增加了FER缺陷[68]。同样，我们的帕金森病患者样本未显示自我监控困难。这一方面可能与情感性ToM和FER共享神经相关物，因为两者都与脑岛和眶额皮层与突显网络结构的连接断开相关[69,70]。
最后，性别和教育水平已被确定为对一般人群[71]中的SC有影响，并对帕金森病有微弱影响[60,72]。尽管我们的样本在这两个变量上进行了匹配，但值得注意的是，将这些变量作为潜在混杂因素纳入分析并未改变我们的结果。
本研究的主要优势在于，对具有同质年龄和病程的患者进行了全面的神经心理学评估和广泛的SC评估，排除了严重抑郁症，并与健康对照样本进行了比较。然而，我们的研究局限性在于，小样本量可能限制结果的可推广性。此外，我们未进行样本量分析，受试者数量是基于先前研究选择的。
5. 结论
我们的发现表明，认知功能正常且无临床显著抑郁症的中晚期帕金森病患者SC正常，而情感性和认知性ToM的下降似乎与MCI的存在相关。总体而言，我们的结果增加了SC作为帕金森病重要方面的证据，可能与认知障碍的发作相关，并强调了在这一人群中评估这些功能的重要性。
【全文结束】
