非酒精性脂肪肝疾病与认知功能是否存在关联？一项系统性综述 - 认知障碍

摘要

背景

非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)是全球最常见的肝脏疾病。NAFLD与胰岛素抵抗、炎症和内皮功能障碍相关的代谢风险因素有关，导致中枢神经系统疾病如认知障碍、阿尔茨海默病和痴呆等肝外变化。本综述旨在探讨NAFLD与认知功能之间的关联。

方法

根据PRISMA指南，对MEDLINE、PsychINFO、Embase和CINAHL四个数据库从建库至2021年3月的电子文献进行了系统性检索。将各研究中使用的神经心理学测试归入相关的认知领域，包括"一般认知"、"推理"、"思维速度、注意力和心理运动速度"、"记忆与学习"、"语言"、"视觉空间感知"以及"观念、抽象、图形创造和思维灵活性"。

结果

纳入了11项观察性研究，涉及7978名参与者，平均年龄51岁。NAFLD患者在三个认知领域表现较差，包括"一般认知"、"思维速度、注意力和心理运动速度"以及"观念、抽象、图形创造和思维灵活性"。

结论

纳入的11项研究显示，NAFLD与多个认知领域的较低认知表现相关。然而，迄今为止进行的研究仅限于观察性设计，且在用于评估认知功能的诊断工具上存在差异。

试验注册

PROSPERO注册号：CRD42020161640。

背景

非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)被认为是影响澳大利亚约30%成年人的最普遍肝脏疾病，在美国也有类似高发病率[1-4]。NAFLD的负担在澳大利亚持续显著上升，目前估计2019年有550万例，预计到2030年将达到700万例[1,5]。NAFLD被定义为与肝脂肪沉积相关的一系列疾病，从非酒精性脂肪肝(NAFL)(单纯性脂肪变性)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，可能进展为纤维化增加、肝硬化和肝细胞癌[3,6]。从NAFLD向NASH的进展通常用"二次打击"假说来描述。"第一次打击"包括脂肪酸的脂质积累，增加了肝细胞对氧化应激、胰岛素抵抗以及促炎细胞因子过度产生和释放等二次损伤的易感性。这可能导致"第二次打击"，促进脂肪性肝炎、慢性炎症和纤维化[7]。NAFLD发生在无过量饮酒的情况下，与胰岛素抵抗、高血压、肥胖和内脏脂肪积累以及血脂异常等一系列常见慢性疾病风险因素相关[1,6]。此类风险因素已知由炎症和氧化应激阐明，这些因素也在肝外疾病(包括轻度认知障碍、阿尔茨海默病和痴呆等中枢神经系统疾病)中发挥作用[8-10]。

全球有5000万人患有痴呆症[11]，认知障碍和痴呆症的患病率正在上升，预计到2050年老年人(60岁及以上)的患病率将增加至约20亿，占世界人口的22%[12]。认知功能包括推理、感知、记忆、语言和数学能力以及解决问题等多方面的心理能力和技能[10,13,14]。认知障碍与执行复杂任务(如驾驶和工作相关活动)的能力降低相关，导致生活质量下降，在更严重的情况下会导致过早死亡[15]。心血管疾病(CVD)、2型糖尿病(T2DM)和代谢综合征(MetS)经常与NAFLD共存，也被认为是认知能力下降[10]和痴呆的风险因素，这些风险随年龄增长而增加[16-18]。NAFLD患者代谢综合征组分(包括血脂异常、高血压、腹部肥胖和胰岛素抵抗)的发生率很高，并且有越来越多的证据表明，NAFLD患者颈动脉粥样硬化和颈动脉内膜中层厚度增加的风险也较高；所有这些都被报道会促成认知障碍[19,20]。

先前的横断面和病例对照研究发现，NAFLD与使用多种常见心理测量测试评估的多个认知领域的较差认知功能相关[21-23]。在NAFLD和肝性脑病参与者中进行的研究报告称，他们脑容量较低[21]、炎症和高氨血症[24]，所有这些都与认知障碍相关。尽管NAFLD与各种心脑血管相关疾病之间存在已知联系，以及驱动这些慢性疾病和认知能力下降的潜在机制，但迄今为止，尚未发表系统性综述总结NAFLD与认知障碍之间的关系。因此，本综述的目的是系统性检索文献，以探讨NAFLD与认知功能之间的关联。

方法

所有与分析相关的方法学在文献检索前已预先确定，并在PROSPERO注册的协议中详细说明(CRD42020161640)。

搜索策略

本综述遵循系统性综述和荟萃分析首选报告项目(PRI SMA)指南[25]，包括由作者SS独立执行的文献搜索和偏倚评估。从建库至2021年3月，对MEDLINE、PsychINFO、Embase和CINAHL电子数据库进行了搜索。搜索词为：(Cognit或"Processing speed"或"mini mental state examination"或MMSE；Neuropsych或Neurocognit或Metacognit或Recall或Memory或"Executive function"或"Verbal Fluency"或"Reaction time")与("NAFLD"或"NASH"或"Cirrhosis"或"Non-alcoholic fatty liver"或"Nonalcoholic fatty liver"或"Non-alcoholic steatosis"或"Nonalcoholic steatosis")。

纳入标准

如果研究符合以下条件，则纳入所有设计类型的研究：使用英语语言、在人类中进行、包括18岁及以上患有NAFLD或NAFLD风险(根据各论文中NAFLD被视为结果)的成年人，并评估NAFLD患者的认知功能。如果研究是综述文章、仅摘要或包括患有精神健康和神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、帕金森病(PD)和PD相关疾病)的参与者，则予以排除。

选择过程

一名研究人员根据预先定义的协议进行标题和摘要筛选，排除重复项和不符合纳入标准的文章。全文筛选由两名研究人员(SS, SYT)独立进行，如有任何冲突，则由第三名研究人员(ESG)解决。从全文筛选中包含的所有文章都纳入本系统性综述。搜索过程在图1的PRISMA流程图中概述。

数据提取和分组

一名研究人员从11项研究中提取数据，然后由第二名研究人员重新检查。数据提取包括以下内容：作者、发表年份、研究设计、长度、人群特征、共病情况、认知功能和NAFLD的测量方法、NAFLD和认知功能之间的关联，以及其他相关结果(如体脂、内脏脂肪、CVD风险因素)。这些发现显示在表1中。由于在11项研究中识别出的广泛认知测试，认知测试被分组为以下七个类别("一般认知"、"推理"、"思维速度和注意力"、"记忆和学习"、"语言"、"视觉空间感知"、"观念、抽象、图形创造和思维灵活性")，如Goodwill等人所述[26]。分组由两名研究人员进行。

质量评估和偏倚风险

使用营养与饮食学会证据分析图书馆质量标准检查表独立评估纳入论文的质量和偏倚风险(表2)[34]。该检查表包括对研究相关性(四个问题)和有效性(十个问题)的评估。基于这些标准，研究人员为每篇文章分配了积极、中性或消极(+, Ø, -)的质量评级。

数据分析

进行了定性分析，并以叙述方式呈现结果。对于定性分析，报告了NAFLD组和对照组之间或前瞻性研究中前后测量的差异，以及适当时组间的变化，具体取决于各研究报告的分析。如果报告的p值<0.05，则认为数据具有统计学意义。由于干预措施和测量结果的异质性，无法进行荟萃分析。

结果

研究选择

文献搜索过程如图1所示。搜索策略产生了1893篇文章，去除重复项后剩下1229篇。其中，1135篇文章因标题和摘要筛选而被认为不符合条件。94项研究符合全文筛选条件，84项因以下原因被排除：非NAFLD人群(n = 36)，仅摘要(n = 29)，无认知结果(n = 15)，重复(n = 2)，以及无法在线获取(n = 2)。通过手动搜索参考文献添加了一项额外研究(n = 1)；未发现临床试验，因此纳入了11项观察性研究。

研究特征

表1中列出了从纳入的11项研究中提取的数据。所有研究均为观察性设计；五项为病例对照研究[21,24,30-31,33]，五项为横断面研究[22,27-29,32]，一项为队列研究[23]。文章发表于1984年至2019年之间。研究在美利坚合众国、土耳其、日本、塞尔维亚、英国、意大利和西班牙进行，共包括7978名年龄在37至70岁(平均51岁)的参与者。每项研究的偏倚风险评估报告在表2中。九篇文章获得积极质量评级[21-24,27-29,32]，两篇文章获得中性质量评级[31,33]；表明大多数研究偏倚风险较低。虽然所应用的偏倚风险工具未评估发表偏倚，但纳入的研究中似乎有正面和负面结果的组合。每项研究中测量的认知能力和相关神经心理学测试总结在表3中。

认知能力

一般认知

包括两项病例对照研究[21,33]、一项横断面研究[22]和一项队列研究[23]的四项研究调查了使用多种神经心理学测试评估的一般认知表现与NAFLD之间的关联。所有四项研究均报告称，NAFLD患者的总体认知功能显著较低，使用塞尔维亚[21]和土耳其[22]版蒙特利尔认知评估量表(MOCA)(分别为n = 76和n = 213)、简易精神状态检查(MMSE)(n = 163)[33]以及认知症状问卷(CFQ)(n = 431)[23]进行测量。

推理

一项在美国进行的病例对照研究包括40名平均年龄为41岁的成年人，使用瑞文渐进矩阵评估推理，发现NAFLD患者与非NAFLD患者之间无显著差异[30]。

思维速度、注意力和心理运动速度

包括三项横断面研究[22,27,32]和两项病例对照研究[24,30]的五项研究报告了思维速度、注意力和心理运动速度。总体而言，三项研究表明NAFLD患者的这一认知领域表现较差[27,30,32]，另一项研究仅表明疾病进展更严重的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者认知结果较差[24]。这五项研究中的两项是美国进行的横断面研究，包括1102名和4472名参与者，平均年龄分别为69岁和41岁[27,32]。这五项研究中只有一项表明NAFLD或NASH与认知表现无关。一项研究报告称NASH患者有认知能力下降的证据[22,24]。总体而言，NAFLD患者的思维速度、注意力和心理运动速度在大多数研究(五项中有三项)中受到负面影响。

记忆和学习

包括三项病例对照研究[22,30,31]和两项横断面研究[29,32]的五项研究使用多种神经心理学测试报告了记忆和学习领域。两项观察性研究(一项病例对照研究和一项横断面研究)报告称NAFLD成人在记忆和学习测试评分(Supraspan Learning test、Benton Visual Retention test和Serial Digit Learning test)方面较低[31,32]。相反，另外三项使用韦氏记忆量表[27,32]或延迟回忆记忆测试(MoCA-TR)[22]的研究未观察到NAFLD患者在逻辑和图形记忆方面的显著差异。总体而言，评估NAFLD患者记忆和学习的有限数据存在冲突且不确定。

语言

包括一项横断面研究[28]和一项病例对照研究[30]的两项研究检查了NAFLD对认知表现语言领域的影响。日本的一项横断面研究(n = 39)报告称，NAFLD患者的言语流畅性任务(VFL)得分显著较低[28]。另一方面，美国的另一项研究(n = 40)未发现使用VFT、命名任务、Peabody图片智力测试和Token测试的组间差异显著[30]。然而，后者研究使用了克罗恩病对照组。由于使用了不同的认知功能测试，也很难比较研究之间的发现。总体而言，该认知领域中包含的研究和参与者数量有限，样本量小，且发现存在冲突，因此结论不确定。

视觉空间感知

包括两项横断面研究[22,29]和三项病例对照研究[21,24,30]的五项研究报告了视觉空间感知认知领域。五项研究中的三项发现NAFLD患者的视觉空间感知评分较差，使用MOCA[21,22]或触觉表现任务[30]进行测量。相反，三项研究在使用Hooper视觉组织测试[29]、积木设计任务[30]和线条追踪测试[24]评估的视觉空间感知方面未发现显著的组间差异。总体而言，这些观察表明NAFLD可能与较低的视觉空间感知和认知障碍相关。

观念、抽象、图形创造和思维灵活性

包括三项横断面研究[22,27,29]和一项病例对照研究[30]的四项研究观察了观念、抽象、图形创造和思维灵活性领域的差异。三项研究(一项病例对照研究和两项横断面研究)报告称NAFLD患者的连线测试得分显著较高，表明认知障碍[22,29,30]。另一项使用动物流畅性测试的横断面研究也观察到NAFLD患者的认知能力下降(得分较低)[27]。NAFLD患者在两项研究中的抽象推理能力也较差，通过语音流畅性、两项言语抽象和相似性测试进行测量[22,29]。总计，所有可用研究一致报告称NAFLD与较差的观念、抽象、图形创造和思维灵活性相关。

讨论

本系统性综述是首次检查NAFLD与认知功能之间关联的综述，包括来自五个国家的7978名参与者的11项观察性研究。根据现有文献，研究结果表明NAFLD可能与多个领域的较差认知功能相关。具体而言，本综述评估的七个领域中有三个领域表明NAFLD参与者的认知表现较差，包括"一般认知"、"思维速度、注意力和心理运动速度"以及"观念、抽象、图形创造和思维灵活性"。其余认知领域(推理、记忆和学习、语言、视觉空间感知)产生了冲突且因此不确定的发现，这可能归因于研究数量有限以及设计和方法学(如研究人群和认知测试)的异质性。

本综述的发现表明，作为代谢综合征的"肝脏表现"的NAFLD与认知能力下降相关，这与表明代谢综合征及其组分与认知能力下降密切相关[35]的其他文献一致。本综述中探索的七个认知领域中只有三个可能受NAFLD影响的原因可能与纳入研究的特征差异有关。由于所有研究都包括对多个认知领域的评估，因此不太可能是因为研究设计或样本量导致结果显示NAFLD认知能力下降。研究认知能力下降的典型研究关注老年人，因为此时认知对变化最敏感[36,37]。然而，注意到本综述的11项研究中只有一项包括平均年龄超过65岁的老年人，本综述中参与者的总体平均年龄为中年[27]。因此，不同认知测量的认知能力下降在时间和速率上存在异质性，这可能解释了为什么只与本综述中评估的七个认知领域中的三个领域存在关联。已知认知的多种不同影响，例如记忆和流体认知等领域会下降，而语言或词汇等其他领域则随年龄增长而保持不变[38]。"一般认知"、"思维速度、注意力和心理运动速度"以及"观念、抽象、图形创造和思维灵活性"的下降可能归因于需要言语流畅性、处理或转换信息以做决策、工作记忆和执行功能的认知任务特别容易受年龄变化的影响[35]。这种下降随年龄增长而恶化，但本综述表明认知能力下降在37-61岁人群中NAFLD更为明显，这表明该疾病可能导致某些领域的早期认知能力下降。

有多种潜在的潜在机制可以解释NAFLD可能的早期认知能力下降。这些包括NAFLD中的胰岛素抵抗和肝脏中进行性的脂质沉积、在中年人群中普遍存在的合并症，这些合并症已被证明会增加外周高胰岛素血症、脂质过氧化和系统性脑细胞炎症损伤[38]。肥胖、T2DM和MetS与NAFLD共存，均由炎症和氧化驱动，这有助于损害血管功能，从而导致认知功能较差[39]。此外，新兴证据表明，NAFLD通过破坏肠脑轴导致菌群失调，从而也可能损害患有此疾病的个体的认知能力[40]。肝脏疾病尤其是NAFLD及其更进展的形式NASH可导致氨水平升高(也称为高氨血症)[41,42]，当与炎症结合时，可导致认知能力下降[24]。这得到了本综述中唯一评估NAFLD严重程度的研究的支持，该研究表明与仅患有单纯性脂肪变性(NAFLD)的人相比，NASH患者表现出显著的认知能力下降[24]。因此，NAFLD与多种合并症(例如慢性疾病、高胰岛素血症、系统性炎症和中枢神经系统的肝外变化)共存和/或NAFLD进展更严重，即NASH，理论上会加剧认知能力下降。部分支持这一观点的是，有证据表明中年人群中认知能力下降与肥胖等其他合并症的存在相关[40]。本综述的发现显示了一些早期证据，表明NAFLD和认知能力可能存在这种关系，但需要更多研究来确认这种关系。

本综述包含若干优势，包括在多个数据库中进行全面系统性搜索，并获得总体积极的偏倚风险评估分数(表2)。此外，本综述提供了NAFLD与各种认知领域认知能力之间可能关联的早期证据。所有纳入的研究均使用有效的诊断标准测量认知功能，包括MoCA、MMSE和CFQ等多种标准化神经心理学测试。本综述还具有稳健性，因为我们根据认知领域汇集并讨论了研究，使用了先前建立的方法[26]。然而，本综述有几个局限性，如纳入的研究和参与者数量较少，以及缺乏临床试验来证明因果关系。所有研究均为观察性设计，主要为病例对照和横断面研究。另一个局限性是用于测量认知功能的异质诊断工具，其交叉可比性未知，使研究结果的比较变得困难。这一局限性也在先前的综述中被提出，迫切需要就使用标准化认知评估达成共识[44,45]。此外，由于人群在合并症和NAFLD严重程度以及评估认知的工具方面的异质性，以及报告NAFLD和认知功能之间关系的文献稀缺，无法进行荟萃分析。最后，已知认知与其他慢性疾病如糖尿病和心血管疾病之间存在关联，因此如果没有设计良好的研究能够控制这些心脑血管疾病，很难推断NAFLD的具体作用，特别是在代谢疾病集群之外。

结论

总之，这11项研究的综述表明NAFLD与较低的认知表现之间存在关联。特别是，患有NAFLD的年轻和中年人在包括"一般认知"、"思维速度、注意力和心理运动速度"以及"观念、抽象、图形创造和思维灵活性"在内的多个认知领域认知功能较差。这表明中年时期的NAFLD可能会加速某些领域的认知能力下降，尤其是那些随着年龄增长未被保留的领域。然而，需要未来进行前瞻性的、充分有力的纵向研究，使用有效且敏感的工具来确认NAFLD与认知之间的关联。未来的研究还应考虑标准工具，以促进研究结果之间的比较，从而更好地理解NAFLD与认知之间的关系，并作为识别认知能力下降风险人群的实用工具。