摘要
过去十年间，"标志"框架已被用于提炼衰老和癌症的核心机制。如今，类似的标志性机制已在几乎所有主要慢性疾病中得到认可，包括糖尿病、脂肪肝疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、自身免疫疾病、慢性肾脏疾病、精神疾病和代谢综合征。尽管临床诊断标签不同，这些疾病都归结为一组共同的生物学紊乱：线粒体功能障碍、代谢失调、氧化应激、免疫失衡、激素紊乱、微生物组紊乱以及解毒和修复功能受损。
然而，这些标志——尽管在机制上准确——并未识别出触发它们的上游原因。机制描述了细胞内部发生了什么错误，但没有解释为何发生。例如，癌症的体细胞突变理论未能阐明基因组不稳定性原因，线粒体功能障碍理论也未解释线粒体损伤的起始机制。若不识别和纠正根本原因，疾病预防或逆转绝无可能。
整合正分子医学（Integrative Orthomolecular Medicine, IOM）提出的慢性疾病十大根本驱动因素——环境毒素、饮食和代谢压力、微量营养素缺乏、慢性感染和免疫失调、激素失衡、生活方式因素、心理社会压力、发育和早期生命编程、遗传/表观遗传易感性以及医源性伤害——提供了标志框架所缺乏的因果基础。这些根本驱动因素产生标志机制，其不同组合决定了疾病在不同组织和器官系统中的表现。
这一统一的系统生物学框架解释了为何多样化的慢性疾病共享相似机制，以及为何通过营养补充、线粒体支持、代谢纠正、解毒和免疫平衡来恢复细胞环境，可同时改善或逆转多种慢性疾病。
如下所述，这些共享机制源于一组有限的上游生物学侵害——慢性疾病的十大根本驱动因素。
引言
"衰老的标志"[1, 2]和"癌症的标志"[3, 4]框架如今已在生物医学科学中牢固确立。这些模型通过核心生物过程——基因组不稳定性、线粒体功能障碍、蛋白质稳态破坏、慢性炎症、代谢重编程等——帮助系统化复杂研究领域。
然而，相同的机制主题反复出现在其他慢性疾病中，尽管临床医学很少以这种方式呈现。
糖尿病、脂肪肝疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、自身免疫疾病、慢性肾脏疾病、抑郁症和自闭症——每种疾病都有其标志风格的文献，但共享的生物学根源仍未得到充分重视。
本综述将这些机制并列组织，证明慢性疾病代表同一生物学紊乱的分化临床终点。
主要慢性疾病的标志
下文是对主要疾病关键标志机制的简明综述，附代表性文献引用。
1. 2型糖尿病与代谢综合征
标志[5-8]
- 胰岛素抵抗和葡萄糖代谢受损
- 线粒体功能障碍及氧化磷酸化降低
- 脂毒性与异位脂肪堆积
- 慢性低度炎症（"代谢性炎症"）
- 氧化应激与氧化还原调节受损
- β细胞应激及胰岛素分泌进行性丧失
2. 非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）/NASH
标志[9-12]
- 由脂毒性驱动的肝脂肪变性
- 线粒体功能障碍及β-氧化受损
- 氧化应激与脂质过氧化
- 库普弗细胞活化与炎症
- 内质网应激及未折叠蛋白反应
- 星状细胞的纤维生成活化
3. 动脉粥样硬化/冠状动脉疾病
标志[13-16]
- 内皮功能障碍
- 氧化型低密度脂蛋白积累与泡沫细胞形成
- 血管细胞线粒体功能障碍
- 慢性血管炎症
- 一氧化氮信号受损
- 免疫-代谢失调
4. 心力衰竭
标志[17-20]
- 线粒体能量不足
- 钙处理受损
- 氧化应激
- 神经激素失调（肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统）
- 纤维化及细胞外基质重塑
- 心肌细胞代谢灵活性丧失
5. 阿尔茨海默病与神经退行性疾病
标志[21-24]
- 脑胰岛素抵抗（"3型糖尿病"）
- 线粒体衰竭及ATP生成受损
- 神经炎症（小胶质细胞活化）
- 氧化应激
- 蛋白质稳态丧失（淀粉样蛋白β、tau蛋白病理）
- 血管功能障碍及血脑屏障破坏
6. 帕金森病
标志[25-27]
- 线粒体复合物I功能障碍
- α-突触核蛋白积累
- 氧化应激
- 多巴胺能神经元易损性
- 神经炎症
- 自噬/线粒体自噬受损
7. 自身免疫疾病（类风湿关节炎、桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮等）
标志[28-31]
- 免疫耐受丧失
- 屏障功能障碍（肠道、皮肤、肺部）
- 抗原呈递异常
- 线粒体功能障碍及活性氧驱动的炎症
- 慢性感染作为触发因素（分子模拟）
- 菌群失调驱动的免疫失衡
8. 慢性肾脏疾病（CKD）
标志[32-35]
- 肾小管细胞线粒体功能障碍
- 氧化应激与氧化还原失衡
- 慢性炎症
- 毒素积累（尿毒代谢物）
- 代谢性酸中毒及氨生成压力
- 进行性纤维化
9. 抑郁症与情绪障碍
标志[36-39]
- 神经炎症
- 氧化应激
- 线粒体能量损伤
- 下丘脑-垂体-肾上腺轴失调（皮质醇）
- 神经发生受损
- 肠脑轴破坏
10. 自闭症谱系障碍（ASD）
标志[40-42]
- 线粒体功能障碍（ASD中高发）
- 氧化应激
- 神经炎症及小胶质细胞活化
- 免疫失调
- 突触信号异常
- 肠道菌群失调及肠通透性增加
11. 肥胖
标志[43-46]
- 慢性炎症（"脂肪炎症"）
- 激素失调（瘦素/胰岛素抵抗）
- 线粒体超负荷及不完全氧化
- 脂肪组织缺氧
- 氧化应激
- 肠道微生物组改变
12. 高血压
标志[47-50]
- 内皮功能障碍
- 血管炎症
- 肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活
- 氧化应激
- 平滑肌细胞线粒体损伤
- 微生物组介导的代谢信号
13. 癌症（癌症的标志）
标志[3, 4, 51]
- 持续增殖信号
- 逃避细胞凋亡
- 细胞代谢重编程
- 基因组不稳定性
- 肿瘤促进性炎症
- 免疫逃逸
14. 衰老（衰老的标志）
标志[1, 2]
- 基因组不稳定性
- 表观遗传改变
- 蛋白质稳态丧失
- 营养感应失调
- 线粒体功能障碍
- 细胞衰老
- 干细胞耗竭
- 细胞间通讯改变
慢性疾病的十大根本驱动因素：所有标志机制的上游原因
虽然标志机制解释了慢性疾病在细胞层面如何发展，但它们未能揭示为何这些机制出现。整合正分子医学（IOM）识别出慢性疾病的十大根本驱动因素——真正引发所有主要慢性疾病的上游生物学侵害，这些因素生成了观察到的标志机制[52]。这些根本驱动因素包括：
- 环境与职业毒素
- 饮食和代谢压力
- 微量营养素缺乏
- 慢性感染和免疫失调
- 激素失衡与内分泌干扰
- 生活方式和行为因素
- 心理社会与情绪压力
- 发育和早期生命编程
- 遗传和表观遗传易感性
- 医源性伤害
这些十大驱动因素的不同组合与强度，触发了标志机制——线粒体功能障碍、氧化应激、代谢失调、免疫失衡、解毒受损等。因此，慢性疾病本质上并非独立实体，而是相同上游生物学紊乱作用于不同组织和器官系统的多样化表现。
跨疾病趋同：统一模式
当主要慢性疾病的标志框架并列比较时，它们在机制层面显示出惊人的趋同性。尽管临床诊断不同，这些疾病始终涉及相同基本细胞过程的紊乱：
共享的机制轴心
- 线粒体功能障碍
- 代谢失调
- 氧化应激/氧化还原失衡
- 免疫功能障碍
- 激素/神经内分泌失衡
- 微生物组破坏
- 解毒受损
- 纤维化与细胞外基质病理
关键的是，所有这些趋同机制均可追溯至相同上游起源：慢性疾病的十大根本驱动因素[52]。这些根本驱动因素引发了机制性故障，而个体中根本驱动因素的特定组合与强度，决定了哪些机制占主导地位——从而决定了何种疾病发生。
这种趋同性解释了为何：
- 患者常同时患有多种慢性疾病
- 疾病通过根本原因干预得到改善
- 正分子疗法——营养、解毒、代谢纠正——具有跨疾病效益
对整合正分子医学（IOM）的意义
这一统一的系统生物学视角支持IOM原则：
慢性疾病并非多种疾病，而是相同潜在生物学失衡的不同表现。
解决这些失衡——营养、线粒体、炎症、毒素、激素、代谢、微生物组——通常能同时改善多种诊断。
这正是IOM常取得疾病特异性医学无法解释的成果的原因，例如：
- 动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的逆转[53]
- 糖尿病的显著改善
- 自身免疫疾病的稳定
- 神经退行性疾病中的认知改善
- 与代谢疗法结合时的癌症缓解[54]
结论
跨慢性疾病的标志框架揭示了一个深刻真相：慢性疾病的生物学是统一的，而非碎片化的。
与其将疾病视为孤立实体，根本原因方法承认真正的上游驱动因素——环境毒素、代谢和饮食压力、微量营养素缺乏、慢性感染和免疫失调、激素失衡、生活方式和心理社会压力、发育编程、遗传/表观遗传易感性以及医源性伤害——这些因素引发最终导致慢性疾病的标志机制。当这些根本驱动因素被识别并纠正时，它们破坏的下游机制——如线粒体功能障碍、代谢不稳定、氧化应激和修复受损——可开始恢复正常，使身体固有的愈合过程重新显现。
这一视角构成了整合正分子医学的科学基础，为真正的疾病逆转和长寿提供了连贯且机制明确的路径。
作者简介
理查德·郑（Richard Z. Cheng），医学博士、哲学博士 — 整合正分子医学新闻服务主编（orthomolecular.org）
郑博士是美国国立卫生研究院（NIH）培训的董事会认证医师，专长于整合癌症治疗、正分子医学、功能医学及抗衰老医学。他在美国和中国均设有活跃诊所。
作为国际正分子医学学会名人堂入选者及美国抗衰老与再生医学学会（A4M）会士，郑博士因其在基于营养的慢性疾病根本原因逆转工作而广受认可。他共同创立了中国低碳医学联盟，并担任南卡罗来纳州医学检查委员会专家评审员。
郑博士即将出版的著作《21世纪医学：慢性疾病逆转与长寿的整合正分子医学》概述了结合功能医学、代谢疗法和正分子营养的统一框架。
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【全文结束】
