高脂与低脂乳制品消费与痴呆长期风险 - 认知障碍

摘要

背景与目的

乳制品摄入与痴呆风险之间的关联尚不明确，尤其是不同脂肪含量的乳制品。本研究旨在探讨高脂与低脂乳制品摄入与痴呆风险的关联。

方法

本研究使用了瑞典马尔默饮食与癌症队列(Malmö Diet and Cancer cohort)的前瞻性队列数据，该队列由基于社区的参与者组成，他们在基线(1991-1996年)接受了饮食评估。饮食摄入通过综合饮食史方法进行评估，该方法结合了7天食物日记、食物频率问卷和饮食访谈。痴呆病例通过瑞典国家患者登记系统追踪至2020年12月31日，并对截至2014年诊断的病例进行了进一步验证。研究的主要结局是全因痴呆，次要结局是阿尔茨海默病(AD)和血管性痴呆(VaD)。使用Cox比例风险回归模型估计风险比(HR)和95%置信区间(CI)。

结果

本研究纳入27,670名参与者(平均基线年龄58.1岁，标准差7.6；61%为女性)。在中位25年的随访期间，记录了3,208例新发痴呆病例。与低摄入量(<15克/天)相比，高脂奶酪(>20%脂肪)摄入量≥50克/天与全因痴呆风险降低相关(HR 0.87；95% CI，0.78-0.97)和血管性痴呆风险降低相关(HR 0.71，95% CI 0.52-0.96)。在APOE ε4非携带者中发现了高脂奶酪与阿尔茨海默病之间的反向关联(HR 0.87，95% CI 0.76-0.99，p-交互作用=0.014)。与不消费相比，摄入高脂奶油(>30%脂肪)≥20克/天的个体全因痴呆风险降低16%(HR 0.84，95% CI 0.72-0.98)。高脂奶油摄入与阿尔茨海默病和血管性痴呆风险呈反向关联。低脂奶酪、低脂奶油、牛奶(高脂和低脂)、发酵牛奶(高脂和低脂)和黄油的摄入与全因痴呆无显著关联。

讨论

高脂奶酪和高脂奶油的较高摄入量与全因痴呆风险降低相关，而低脂奶酪、低脂奶油和其他乳制品未显示与全因痴呆的显著关联。APOE ε4状态调节了高脂奶酪与阿尔茨海默病之间的关联。本研究的观察性设计限制了因果推断。

引言

根据2019年全球疾病负担研究，痴呆病例预计将从2019年的5700万例急剧上升至2050年的1.53亿例。由于缺乏有效的痴呆治疗方法，通过风险因素干预来确定预防方法对于减轻其负担至关重要。饮食被认为是可改变的风险因素之一。旨在降低认知衰退和痴呆风险的饮食模式(即地中海饮食控制高血压干预神经退行性延迟[MIND]饮食)与痴呆风险的关联不一致，一些研究报告无关联，而其他研究则提示具有保护性关联。在最近的一项随机对照试验(RCT)中，与对照饮食相比，MIND饮食并未显著改善认知功能或脑部影像学结果。

乳制品作为传统西方饮食的重要组成部分，已广泛研究其与各种健康结局的关联。然而，其与痴呆的关联仍存在争议。在亚洲人群中，总乳制品摄入与痴呆风险呈保护性关联，但在欧洲人群中则不然。乳制品在加工方法、食物基质以及脂肪和营养成分方面各不相同，这可能影响其健康效应。因此，将特定乳制品分别检查与痴呆风险的关系非常重要。在乳制品中，奶酪似乎对预防认知衰退具有最强的潜力。奶油摄入与痴呆的关联研究较少，而关于牛奶和酸奶的有限证据表明无显著关联。在MIND饮食中，奶酪被归类为应限制的不健康食品。然而，一项针对2,497名芬兰男性的队列研究表明，较高奶酪摄入与痴呆风险降低28%相关。一项随访11年的英国生物银行队列研究发现，与不消费相比，每周食用奶酪与痴呆风险降低相关。相比之下，一项日本队列研究(样本量=11,637)随访5年后未发现关联。来自日本、荷兰和英国的横断面研究将较高的奶酪摄入与老年人更好的认知功能联系起来。APOE ε4是散发性阿尔茨海默病(AD)最主要的全基因组遗传风险变异，可能调节饮食与痴呆/AD风险之间的关联。然而，研究乳制品的发现表明与APOE ε4状态无显著交互作用。

尽管先前研究提供了见解，但它们存在局限性，如样本量小、横断面设计以及缺乏对痴呆亚型的区分。此外，相对较短的随访期可能引入反向因果偏差，考虑到痴呆的长前临床期(长达15-20年)。虽然高脂和低脂乳制品与全因死亡、心血管疾病(CVD)和癌症死亡风险的关联不同，但尚不清楚它们是否与痴呆风险不同地相关。

本研究旨在使用马尔默饮食与癌症(MDC)队列的数据，检查高脂和低脂乳制品摄入与全因痴呆、AD和血管性痴呆(VaD)风险之间的关联。我们还检查了APOE ε4状态是否调节了这些关联。

方法

标准协议批准、注册和参与者同意

MDC研究获得了隆德大学医学院伦理委员会的批准(批准号：LU 51/90)。所有参与者均提供了书面知情同意。

研究人群

MDC是一项前瞻性队列研究，参与者年龄在45-73岁之间，于1991年至1996年间在瑞典马尔默招募。在74,318名受邀者中，共有30,446人参加了基线检查。由于语言障碍或认知障碍而无法完成基线问卷的个体被排除。参与者在第一次就诊时收到涵盖生活方式因素和社会人口特征的自填问卷，以及食物日记和食物频率问卷(FFQ)。训练有素的人员进行人体测量和血液样本采集。参与者在第二次就诊时(约两周后)返回问卷并接受饮食访谈。MDC设计已在其他地方详细描述。

在28,098名完成基线检查的参与者中，428人因协变量数据缺失被排除，留下27,670名参与者进行分析。APOE ε4和乳制品交互作用的分析仅限于26,661名具有可用遗传数据的参与者(18,606名非携带者；8,055名携带者)。详细信息在流程图中呈现(eFigure 1)。

暴露评估

饮食摄入通过改良的饮食史方法进行评估，该方法整合了7天食物日记、包含168项的半定量FFQ和持续45-60分钟的饮食访谈。通过与18天称重食物记录的比较验证了该方法，得出能量调整的相关系数(有效性/可重复性)：牛奶(女性0.84/0.70，男性0.83/0.82)，奶酪(女性0.59/0.71，男性0.47/0.71)，以及奶油(女性0.52/0.42，男性0.47/0.48)。参与者在食物日记中记录了他们连续7天的烹饪餐食(主要是午餐和晚餐)、药物、饮食补充剂和冷饮。FFQ捕获了食物日记中未涵盖的定期食用食物(即早餐、热饮和零食)的信息，涵盖过去一年。在食物日记中记录了3种预指定类型的乳制品(含不同脂肪含量)用于烹饪的乳制品和牛奶(作为饮品)，而其他未在7天食物日记中涵盖的乳制品，如添加到咖啡中的牛奶和奶油、茶中的牛奶、粥和早餐谷物中的牛奶、面包上的奶酪、其他奶酪(如奶酪盘)、酸奶和其他发酵牛奶(如酸奶)主要通过FFQ进行评估。饮食访谈旨在量化食物日记中记录的食物，评估食物日记和FFQ之间的重叠，并收集有关食物准备的详细信息。收集的食物数据被汇总以确定每种食物项目的每日摄入量(克/天)，并使用瑞典国家食品管理局的瑞典食品数据库(PC-KOST2-93)评估能量和营养素摄入量。

用于区分低脂和高脂乳制品的脂肪阈值为：牛奶和发酵牛奶2.5%，奶酪20%，奶油30%；这些阈值基于FFQ原始项目中预指定的脂肪含量。我们研究中高脂奶酪和牛奶的阈值与先前研究一致。我们将每种乳制品的摄入量分为4类，基于分布情况。

结局确定

通过瑞典国家患者登记系统(NPR)识别痴呆病例，该登记系统包括瑞典住院登记系统和基于医院的门诊登记系统。诊断基于第九版和第十版国际疾病分类(ICD)的代码，包括：AD痴呆(ICD-10和ICD-9代码F00，G30，331A/331.0)，VaD(F01，290E/290.4)，帕金森病痴呆(F020，G310，331B/331.1)，以及未明确的痴呆(F03，290，294B/294.1，331C/331.2)。斯科讷大学医院记忆诊所的训练有素的医生根据症状、认知测试结果、脑部影像和脑脊液中的淀粉样蛋白-β42和磷酸化tau水平(如可用)，按照《精神障碍诊断与统计手册》第五版标准，对截至2014年12月31日诊断的所有痴呆病例进行了审查和验证。在不确定的情况下，咨询了两位在神经病学和老年病学方面各有10多年痴呆经验的专家。验证工作未对2014年后诊断的病例继续进行，主要是由于资源限制。在NPR诊断的全因痴呆病例中，96%通过验证过程得到确认。因此，NPR中登记的全因痴呆被认为是准确的。然而，对于基于NPR的特定痴呆诊断(如AD或VaD)则不然，其中40%在验证过程中被修订。

全因痴呆的分析包括2014年12月31日前诊断的病例(所有验证病例)，以及2020年12月31日前诊断的病例(2014年前所有验证病例加上2015-2020年未验证病例)。对于痴呆亚型，仅包括2014年12月31日前诊断的验证病例。

参与者从基线检查开始随访，直到痴呆诊断、死亡、移民或2020年12月31日(或2014年12月31日)，以先发生者为准。移民导致0.75%的参与者失访。

协变量评估

年龄和性别通过瑞典登记系统使用个人身份号码获取。婚姻状况(已婚或其他)、独居(是或否)、教育水平(小学、初等和中等、高中、无学位的高等教育和大学学位)以及吸烟状况(当前、过去或从未)的数据通过自填问卷收集。酒精消费分为6类：零消费者和按性别划分的饮酒者五分位数。休闲时间体力活动基于17项活动，以代谢当量任务(MET)小时/周衡量，分为5类(<7.5，7.5-15，15-25，25-50，和>50 MET小时/周)。心血管疾病(CVD)的遗传评分通过自我报告的家族史(父母或兄弟姐妹)确定。饮食质量指数(范围0-5)基于5个组成部分：纤维、添加糖、水果和蔬菜、鱼类以及红肉和加工肉类。由于1994年9月后访谈时间从60分钟缩短至45分钟，饮食评估方法(旧或新)被包括为协变量。饮食数据收集日期按季节分类。

身体质量指数(BMI)根据测量的体重和身高计算，并分为4组(<18.5，18.5-24.9，25-29.9，和≥30 kg/m²)。高血压定义为收缩压≥140 mm Hg和/或舒张压≥90 mm Hg，或使用抗高血压药物。通过自我报告的诊断、药物使用和登记记录识别糖尿病。他汀类药物的摄入是自我报告的。基线血液脂蛋白仅在4,549名参与者中可用，因此未包括为协变量。APOE基因型基于2个单核苷酸变异体rs429358和rs7412确定，这些变异体定义了ε2、ε3和ε4等位基因。携带至少1个ε4等位基因的参与者被归类为APOE ε4携带者。在5年随访检查(1997-2001年)期间，参与者被问及"自首次参加MDC研究以来，您的饮食习惯是否发生了重大变化？"以评估饮食变化。

统计分析

基线特征以连续变量的均值±标准差和分类变量的n(%)报告。我们使用Cox比例风险回归模型估计风险比(HR)和95%置信区间(CI)。趋势p值通过在Cox模型中输入每个摄入组的中位值作为连续变量进行估计。协变量在2个模型中逐步调整。模型1根据年龄、性别、季节、饮食评估方法和总能量摄入进行调整。模型2进一步根据婚姻状况、独居、教育水平、休闲时间体力活动、吸烟状况、酒精消费、CVD遗传评分、饮食质量指数、BMI、高血压以及乳制品的相互调整(即高脂和低脂奶酪、奶油、牛奶、发酵牛奶和黄油)进行调整。使用Schoenfeld检验评估比例风险假设，结果表明无违反。使用限制性立方样条模型探索乳制品摄入与痴呆之间的潜在非线性关联。我们通过最小化Akaike信息准则优化样条的结数，基于4个使用3至6个结的模型。对于大多数模型，3个结是最佳的，全因痴呆(2014年)和低脂牛奶除外(4个结)。

我们按性别、年龄、教育水平、饮食质量指数和APOE ε4状态(非携带者/携带者)进行分层分析，并使用Wald检验对交叉乘积项(乳制品摄入×分层变量)检查潜在交互作用。

我们进行了一系列敏感性分析。首先，为最大限度减少潜在反向因果关系的可能性，在以下排除后重复模型2：排除随访前10年内发生的痴呆病例(n=345)，或排除基线时已有的CVD、癌症或糖尿病病例(n=3,518)。其次，模型2进一步根据癌症、CVD、糖尿病和他汀类药物进行调整。最后，我们将分析限制在那些报告在5年随访检查期间饮食无明显变化的参与者(n=18,296)。

作为事后分析，进行了替代分析，以检查当用等量的不同脂肪含量的其他食物替代每天20克高脂奶酪和奶油时的风险变化，即白肉、高脂红肉(>10%脂肪)、低脂红肉(≤10%脂肪)、加工肉类、甜点和零食(饼干、蛋糕/糕点、冰淇淋、冰沙、饼干、华夫饼、小麦面包干和咖啡面包)、高脂人造黄油和蛋黄酱(>40%脂肪)以及低脂人造黄油和蛋黄酱(≤40%脂肪)。替代关联的HR和95% CI通过系数、方差和协方差的差异进行估计。

统计分析使用R 4.2.1版(R Foundation，维也纳，奥地利)和SAS 9.4版(SAS Institute，Cary，NC)进行。所有检验均为双侧，显著性水平为0.05。

结果

参与者特征

本研究包括27,670名参与者(61%为女性)，基线平均年龄为58.1岁(范围45-73岁)。表1和表2列出了参与者的基线特征。与高脂奶酪或高脂奶油摄入量最低者相比(表1)，摄入量最高组的参与者更可能具有较低的BMI和较高的教育水平。他们还具有较低的糖尿病、高血压、CVD和中风患病率，并且不太可能使用他汀类药物。摄入更多低脂奶酪的参与者更可能是女性、过去或从不吸烟者以及体力活跃者；具有较高的饮食质量指数；并且糖尿病或CVD患病率较高。与非消费者相比，摄入更多低脂牛奶或低脂发酵牛奶的个体更可能使用他汀类药物并患有慢性疾病，而高脂牛奶、高脂发酵牛奶或黄油摄入量较高的个体则显示出相反的趋势(表2)。摄入高脂牛奶或黄油较多的个体更可能是男性、当前吸烟者和未婚者；BMI较低；并且饮食质量较差。

乳制品与全因痴呆

基线时无痴呆病例。随访截止至2014年12月31日(中位随访19.7年)，共观察到1,920例全因痴呆病例，包括1,126例AD病例和451例VaD病例(表1)。当随访期延长至2020年12月31日(中位随访24.9年)时，我们观察到3,208例全因痴呆病例。在完全调整的模型中，观察到全因痴呆(2020年)与高脂奶酪摄入(HR每SD增加，0.95；95% CI，0.91-0.99)和高脂奶油摄入(HR每SD增加，0.95；95% CI，0.92-0.99)呈反向关联(表3)。样条分析显示高脂奶酪摄入与全因痴呆(2020年)之间存在线性反向关联，而对于全因痴呆(2014年)则观察到类似但无统计学意义的趋势(图1)。高脂奶油摄入与痴呆(2014年和2020年)之间观察到类似的反向剂量反应关联(p非线性>0.05)。与摄入量最低组相比，高脂奶酪摄入量高(≥50克/天)的参与者全因痴呆(2020年)的HR为0.87(95% CI 0.78-0.97，p-趋势=0.018)，而摄入≥20克/天高脂奶油的参与者的HR为0.84(95% CI，0.72-0.98，p-趋势=0.052)。低脂奶酪、低脂奶油、高脂牛奶、发酵牛奶(低脂和高脂)和黄油与全因痴呆无显著关联(表3，图1和eFigure 2)。与不消费相比，摄入≥500克/天低脂牛奶的参与者全因痴呆(2014年)风险增加24%；然而，这种关联对全因痴呆(2020年)不再显著。此外，当不区分脂肪含量分析乳制品时，总奶酪和奶油也显示出显著的反向关联(eFigure 3)。

乳制品与痴呆亚型

在完全调整的模型中，与摄入量较低者相比，高脂奶酪摄入量高(≥50克/天)的参与者血管性痴呆风险降低29%(HR 0.71，95% CI 0.52-0.96，p-趋势=0.050)(表4)。当建模为连续变量时，高脂奶油摄入与阿尔茨海默病和血管性痴呆风险呈反向关联。与不消费黄油相比，高摄入量(≥40克/天)与阿尔茨海默病风险增加相关(HR 1.27，95% CI 1.02-1.58，p-趋势=0.012)。其他乳制品与AD或VaD风险无显著关联。

亚组和替代分析

在APOE ε4非携带者中发现了高脂奶酪与阿尔茨海默病之间的反向关联(HR 0.87，95% CI 0.76-0.99，p-交互作用=0.014)(图2)。高脂和低脂奶酪和奶油消费与全因痴呆的关联未受性别、年龄、教育水平或饮食质量指数的调节(eTable 1)。在教育水平较高的人群中，高脂发酵牛奶摄入量增加显示出与全因痴呆的保护性关联(p-交互作用=0.003)。在饮食质量较好的参与者中，黄油摄入量增加与全因痴呆之间也发现了类似的保护性关联(p-交互作用=0.003)(eTable 2)。

当用其他各种脂肪含量的食物替代每天20克高脂奶酪摄入量时，观察到全因痴呆风险增加。当替代高脂奶油时，观察到更多食物的全因痴呆风险增加。

在排除基线时已有的CVD、癌症或糖尿病病例后，以及在进一步调整多种慢性疾病后，结果仍然稳健(eTable 3)。值得注意的是，在排除随访前10年内发生的痴呆病例后，观察到高脂奶酪摄入与全因痴呆(2014年和2020年)之间的反向关联更强。将分析限制在那些报告在5年随访检查期间饮食无明显变化的参与者，导致高脂奶酪摄入与全因痴呆(2020年)之间的关联减弱并变得无统计学意义。当建模为类别时，最高摄入组(≥50克/天)中与全因痴呆(2020年)(HR 0.89，95% CI 0.77-1.02，p-趋势=0.090)和VaD(HR 0.69，95% CI 0.48-1.01；p-趋势=0.050)的观察关联减弱并变得无统计学意义。

讨论

在这一瑞典人群中，我们发现高脂奶酪和高脂奶油的较高摄入量与全因痴呆风险降低相关，独立于生活方式因素、其他乳制品和饮食质量。在APOE ε4非携带者中，高脂奶酪摄入与阿尔茨海默病风险降低相关。其他乳制品的摄入与全因痴呆风险无显著关联。

我们的结果与一项芬兰队列研究的结果一致，该研究表明较高奶酪摄入与痴呆风险降低相关(第4四分位数vs第1四分位数：HR 0.72，95% CI 0.52-0.99)，以及一项基于英国生物银行的研究，该研究观察到较高摄入频率与风险降低相关(每周一次vs不消费：HR 0.81，95% CI 0.67-0.98)。相比之下，另一项日本队列研究(随访5年，946例新发痴呆病例)未发现显著关联，可能是因为统计功效有限和潜在的反向因果关系。此外，来自日本、荷兰或英国的4项横断面研究一致支持较高奶酪摄入与老年人更好的认知功能相关。我们的研究通过迄今为止最长的随访期和大量痴呆病例加强和扩展了先前的证据，表明观察到的反向关联主要由脂肪含量较高的奶酪驱动。在剂量反应关系中，当高脂奶酪的日摄入量超过50克/天时，观察到全因痴呆风险降低，这是该人群中第75百分位数，并非罕见的、难以达到的数量。

在MIND饮食中，奶酪被归类为应限制的不健康食品，主要是因为担心其高饱和脂肪含量。然而，随后来自随机对照试验的新证据一致表明，与低脂奶酪或对照饮食相比，常规脂肪奶酪不会导致血液脂质谱的不良变化。事实上，与减脂奶酪和黄油相比，常规脂肪奶酪甚至在动物模型中显示出最大的代谢健康益处，包括增加粪便脂肪和能量排泄，以及肠道微生物群的有益变化。在孟德尔随机化研究中，奶酪已被因果性地与糖尿病和高血压风险降低相关联，这两者都是痴呆的风险因素。我们推测高脂和低脂奶酪之间脂肪含量、其他营养素(如维生素K2)和食物基质的差异可能解释了我们观察到的保护性关联。

高脂奶酪摄入量较高可能是更健康饮食、生活方式、更好健康状况或其他未测量的保护性混杂因素的替代标志。我们的数据显示，高脂奶酪摄入量较高的个体更可能是当前或过去的吸烟者，酒精消费量较高，饮食质量较低。高脂奶酪摄入量较高的消费者往往更年轻，BMI较低；教育水平较高；糖尿病、高血压和CVD患病率较低；并且较少使用他汀类药物。然而，在调整这些风险因素或中介因素后，观察到类似的结果。此外，这些因素的分布对高脂奶酪并非特有；高脂乳制品(如高脂发酵牛奶)摄入量较高的个体也表现出这些因素的类似分布模式。因此，满足条件—对高脂奶酪摄入特有但与高脂食物摄入无关的保护性混杂因素—的可能性很低。

考虑到痴呆的长前临床期，反向因果关系一直是探索痴呆风险因素研究中的一个关注点。在敏感性分析中，在排除随访前10年内发生的痴呆病例后，高脂奶酪摄入与痴呆在2014年和2020年数据集中的反向关联更强。痴呆前临床期的认知衰退可能影响饮食习惯的准确报告或变化。排除后的更强关联进一步强调了长期随访的必要性。我们对低脂乳制品摄入的评估可能不代表其长期摄入，因为一些参与者可能在疾病诊断后从高脂转向低脂类型。然而，排除基线时已有的CVD、癌症或糖尿病病例产生了类似的结果。

我们观察到高脂奶酪摄入与APOE ε4非携带者中阿尔茨海默病风险降低相关。尽管先前研究表明APOE基因型可能调节饮食与痴呆或AD之间的关联，但观察结果的可变性限制了得出明确结论的能力。在APOE ε4非携带者中，较高摄入量的脂肪鱼和鱼类或遵循健康饮食模式与全因痴呆或AD风险降低相关。相比之下，在APOE ε4携带者中报告了痴呆风险与精制碳水化合物丰富饮食或西方饮食模式之间的不良关联。然而，奶酪未观察到与APOE ε4状态的交互作用。样本量(大多数研究的全因痴呆病例少于400例)、参与者年龄、饮食模式和食物类型的不同可能解释了这些差异。

我们的研究为奶油消费与痴呆之间的关联提供了新的队列证据。我们观察到高脂奶油与全因痴呆之间的反向关联需要谨慎解释并进一步复制，因为与痴呆(2014年)的关联在随访延长至2020年时似乎减弱(尽管统计功效增加)。此外，在评估可重复性的验证研究中，奶油显示出比奶酪更低的相关系数(女性0.42，男性0.48 vs 0.71)，表明相对较高的测量误差和我们的饮食评估方法捕获其长期摄入的能力有限。

牛奶和发酵牛奶与全因痴呆或痴呆亚型无显著关联。基于英国生物银行的队列研究结果与我们的发现一致，该研究观察到脱脂牛奶和全脂牛奶与全因痴呆、AD和VaD风险之间无显著关联。在2项队列研究中，牛奶的发现也相似。关于酸奶的唯一研究提示与痴呆风险无显著关联。最近的一项综述也指出，牛奶与认知功能无关或可能有害，而酸奶的发现仍不一致。我们在教育水平较高的人群中发现高脂发酵牛奶与痴呆之间的保护性关联可能是偶然发现，需要进一步调查。

我们发现黄油摄入与阿尔茨海默病风险呈正相关，但在饮食质量高的人群中，它与全因痴呆风险呈反向关联。黄油是一种高脂乳制品，含有约80%的脂肪。在我们的研究中，饮食质量较高的人往往脂肪摄入量较低。考虑到报道的脂肪摄入与痴呆风险之间的U型关联，当包含在低脂饮食中时，黄油消费可能是保护性的，而在已经高脂的饮食中，它可能增加风险。目前缺乏将黄油与痴呆联系起来的流行病学证据，这种解释仍是推测性的。需要进一步研究以确认这些观察结果。尽管如此，这些发现强调了在评估黄油在痴呆风险中的潜在作用时考虑整体饮食背景的重要性。

当我们用各种脂肪含量的其他食物替代高脂奶酪和奶油时，观察到全因痴呆风险增加。这些发现表明，关注特定食物来源的脂肪，而不是总膳食脂肪，更有意义；这与先前的观点一致，即膳食脂肪的特定食物来源比其数量在影响慢性疾病风险方面更为重要。

本研究的关键优势包括基于登记的痴呆诊断的验证、基于人群的前瞻性设计、长达30年的长期随访、低失访率(0.75%)、广泛的摄入范围(高脂奶酪上限接近280克/天)，以及使用7天食物日记。

有几个局限性值得考虑。首先，由于研究的观察性质，潜在的残余或未测量混杂因素排除了因果关系的确定。我们计算了E值来检查未测量混杂因素的潜在影响。对于观察到的每天摄入50克或更多高脂奶酪与全因痴呆的HR 0.87，E值为1.56，这意味着要使这种关联趋于零，未测量混杂因素需要至少具有1.56的HR；这个值高于几种已确立风险因素的HR，包括当前吸烟(1.14)、高血压(1.15)和糖尿病(1.43)。其次，饮食仅在基线时评估一次，随访期间消费可能发生变化。然而，将研究样本限制在5年随访检查时饮食无明显变化的参与者，导致点估计减弱并改变统计显著性。第三，本研究未收集奶酪和奶油摄入的更详细信息，如脂肪含量超过20%(用于更精细分类)、特定类型和食用方式。第四，未评估参与者的基线认知状态，这可能影响饮食行为，也是痴呆的预测因子。第五，未寻求诊断的痴呆病例可能被遗漏，因为所有病例均通过登记记录识别。最后，由于本研究仅包括瑞典人群，在将这些发现推广到其他人群时需要谨慎。

总之，我们发现高脂奶酪和高脂奶油的较高摄入量(而非其他乳制品)与全因痴呆风险降低相关。在APOE ε4非携带者中，高脂奶酪摄入与阿尔茨海默病风险降低相关。需要在不同人群中进一步确认这些发现。