利用基于虚拟孪生的AI模型检测心房颤动并改善中风预后：一项多中心前瞻性队列研究Using virtual twin-based AI models to detect atrial fibrillation and improve stroke outcomes [TAILOR]: a multicentre prospective cohort study | BMJ Open

摘要

引言 心房颤动（AF）是心源性栓塞性中风的主要原因，与中风严重程度增加和死亡率升高相关。AF的早期识别对充分的二级预防至关重要，但由于其常呈无症状或阵发性发作，识别仍具挑战性。人工智能（AI）通过整合生物标志物、临床表型、既定风险因素和影像特征，提供了一种定义个性化"数字孪生"模型的新可能性。TAILOR研究旨在：（1）使用监测设备前瞻性检测AF；（2）调查心房颤动相关中风（AFRS）患者的新型预后MRI标志物；（3）验证基于AI的模型对AFRS结果的预测能力。

方法与分析 这项前瞻性多中心观察性队列研究纳入40岁及以上经神经影像学确诊为缺血性中风的患者，从两个地点招募：西班牙巴塞罗那马尔医院和荷兰拉德布德大学医学中心。在第一个子研究（n=300）中，患者将在基线、3个月和12个月进行临床评估，并接受贴片式或霍特尔心脏监测。第二个子研究（n=200）涉及AFRS后重复脑部MRI和认知检查。最后，将在回顾性TARGET数据集上开发的AI驱动"数字孪生"模型，通过时间分层和中心分层分析在TAILOR中进行前瞻性评估，以开发针对AF和AFRS结果的高级预测工具。

伦理与传播 TAILOR研究已获得巴塞罗那当地伦理委员会（CPMP/ICH/135/95）和荷兰东部医学研究伦理委员会（NL86346.091.24）的批准。患者在提供知情同意后纳入研究。研究结果将在同行评审期刊和全球会议上发表。

引言

心房颤动（AF）是心源性栓塞性中风最常见原因。高达25%的缺血性中风可归因于AF，无论是既往已知还是中风后诊断出的AF。关于中风后AF的检出率，不同监测方式的研究估计在5%-15%之间。对于既往无AF病史的患者，由于AF的阵发性和无症状性，检测AF可能较为困难。当前欧洲中风组织指南建议至少进行24小时监测，但建议延长心脏节律监测时间。然而，仍有许多问题尚未解决。首先，亚临床AF监测的最佳最长时间尚不确定。其次，许多研究集中在隐源性中风患者中识别亚临床AF，而非已知原因（如大动脉疾病和小血管疾病）的缺血性中风患者。这些患者具有相同的AF发展风险因素和更高的中风复发风险。因此，对任何中风后寻找亚临床AF在临床上都具有重要意义，以优化中风患者的治疗。AF的充分识别至关重要，因为抗凝治疗仅在检测到AF时给予，对预防缺血性中风复发高度有效。这强调了需要适当的监测策略来识别AF，最终降低心房颤动相关中风（AFRS）和中风复发的发生率。

AFRS通常与更高的中风严重程度和死亡率相关。此外，AF与中风后认知能力下降和痴呆风险增加相关。残疾和认知障碍导致生活质量下降、依赖性增加和照护者负担加重。虽然各种缺血性中风亚型都观察到脑网络损伤，但心源性栓塞性中风在放射学上表现为更大的病灶体积、皮层受累频繁、多区域梗死、更多的白质异常以及可能更频繁的无症状缺血，导致默认模式网络（DMN）和运动网络等网络的破坏。

预后评分通常基于统计回归模型。然而，变量间复杂相互作用、重复测量、缺失数据和小数据集等因素可能限制其在不同临床环境中的可转移性。人工智能（AI）技术可以整合更多预测因子，并优于传统逻辑回归模型。在AF和AFRS背景下，AI可以优化患者特异性风险分层和疾病进展各阶段的临床决策。当与数字孪生技术结合时，它可以促进精准医学方法。数字孪生在医疗保健中作为个体患者的虚拟表征，整合多种数据源（包括临床、生物学和行为数据），以模拟患者特异性生理和疾病轨迹。新兴的AI方法，结合新型生物标志物、临床表型、既定风险因素和放射学特征，将用于定义患者的"数字孪生"。该技术将实现个性化风险和预后预测模型的开发。

作为欧盟项目TARGET（健康虚拟孪生用于AF相关中风的个性化管理，资助协议：101136244）的一部分，TAILOR临床观察性研究旨在：（1）识别有发展AF风险和AFRS等并发症风险的个体；（2）改进AFRS的诊断和治疗算法；（3）前瞻性评估开发的基于数字孪生的AI工具在AF和AFRS预后和风险分层中的应用。AI模型开发在回顾性TARGET数据集上进行，TAILOR数据仅用于验证。

方法与分析

项目状态

患者纳入于2024年9月在拉德布德大学医学中心开始，2025年3月在巴塞罗那马尔医院开始。

研究设计

TAILOR研究是一项针对经神经影像学确诊缺血性中风患者的前瞻性多中心观察性队列研究。该研究将在两个地点进行：西班牙巴塞罗那马尔医院和荷兰拉德布德大学医学中心。巴塞罗那（CPMP/ICH/135/95）和荷兰阿纳姆-奈梅亨地区（NL86346.091.24）的伦理委员会批准了该研究，所有参与者将在参与前签署知情同意书。

研究目标

本研究具有以下三个主要目标：（1）使用前瞻性收集的心脏监测数据检测AF；（2）调查AFRS患者中风预后的新型MRI标志物；（3）验证作为TARGET项目一部分开发的预测AFRS诊断和中风预后的数字孪生驱动AI模型。

研究人群

对于子研究1，将邀请2024年9月1日至2027年12月31日期间收治到中风病房或在门诊短暂性脑缺血发作（TIA）诊所就诊的所有连续性影像学确诊急性缺血性中风患者参与研究。纳入标准为40岁及以上、具有脑缺血放射学证据且急诊室到达时首次心电图显示窦性心律的个体。如果患者既往已知AF、有机械瓣膜假体或需要抗凝治疗，则排除。

对于子研究2，我们将招募AFRS患者，定义为在既往已知AF或新发AF（在索引中风事件时诊断）背景下发生缺血性中风的患者。纳入标准为40岁及以上、具有因轻度至中度AFRS（出院时：美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分1-15分，中风前改良Rankin量表（mRS）0-2分）导致的脑缺血放射学证据。排除标准包括：由于其他疾病预期寿命低于3个月；存在可能干扰放射学特征提取的神经系统疾病或技术伪影；既往严重认知障碍或其他神经系统疾病；不愿接受MRI检查；或MRI禁忌症（如起搏器、妊娠）。

子研究三被设计为验证研究。为此，我们将回顾性地将基于AI的模型应用于新招募的患者数据，以评估其对AF检测（纳入标准与子研究1相同）和AFRS预后预测（纳入标准与子研究2相同）的性能。

样本量计算

对于子研究1，我们计划每个中心纳入150名患者（50名患者/年），总计300名患者（100名患者/年）。使用不同检测方法检测中风后AF的患病率估计为10%-20%。因此，我们预计至少纳入30-60名AF中风患者，这将允许在需要进一步优化以提高性能时重复数字孪生AI模型的评估周期。

对于子研究2，样本量计算基于来自FUTURE研究的分数各向异性（FA）值，FA是评估白质完整性的弥散张量成像（DTI）参数。计算使用G*Power进行，假设双侧显著性水平为5%，功效为95%。为检测预后良好和不良患者之间FA的真实差异，每个中心总共需要100名患者，这也考虑了损耗。这基于估计效应量为0.60和分配比为3（1名预后不良患者对2名预后良好患者）。患者将至少接受两次MRI检查，导致最少400次神经影像学研究。

对于子研究3，我们将在AI模型开发期间尽可能招募更多患者。鉴于每个中心的病例量，我们预计每个中心将纳入约450名患者。我们将设计一项调查和定性访谈，针对医疗专业人员和特定类别患者的代表，以评估模型的适用性并设计前瞻性随机试验。在两种情况下，我们将在3个月随访访问时检查真实中风病因和结果变量与预测结果之间的一致性百分比。

测量

见图1，了解每次研究访问的所有评估概览。

临床评估

人口统计学、病史、用药、心血管风险因素和临床表现基于电子病历记录并通过在基线时采访参与者获取。记录身高和体重以确定体重指数。在基线时测量血压。将进行标准中风后诊断，包括入院时心电图和血液采样。使用mRS测量先前的功能表现。使用NIHSS评分评估急性中风严重程度和症状。mRS也将在随访期间评估，最好在3个月时，并尽可能在12个月时重复。将记录出院时的二级预防治疗。

心脏分析（子研究1）

如果入院时未检测到AF，患者将使用便携式贴片式监测系统或标准霍特尔进行长期心脏监测。这些设备将放置在中风病房入院时或随访期间，佩戴时间为24小时至7天。

将进行标准超声心动图检查（如适用）。记录左心室功能、左心房尺寸和主动脉瓣功能。

神经影像采集（子研究2）

• 巴塞罗那马尔医院：所有图像将在3T MRI机器（Philips Achieva 3.0T X-Series MRI System）上获取。我们将获取以下序列：（1）3D T1加权序列；（2）3D液体衰减反转恢复（FLAIR）序列；（3）轴向T2加权序列；（4）轴向T2*梯度回波序列；（5）磁敏感加权成像（SWI）和（6）多壳弥散加权成像（DWI）。
• 拉德布德大学医学中心：所有图像将在3T MRI机器（Siemens Magnetom Trio，德国埃朗根）上获取。成像方案包括：（1）3D T1加权序列（MP2RAGE）；（2）3D FLAIR序列；（3）T2加权序列；（4）定量磁敏感图（QSM）和（5）多壳DWI。

有关更详细的MRI方案，请参见在线补充材料。

神经影像方案（子研究2）

神经影像数据将在医院入院时和3个月随访时获取。此外，在拉德布德大学医学中心，还将在12个月时进行影像检查。所有图像将匿名化并按照BIDS（脑影像数据结构）标准组织。

神经影像方案总结于图2。简而言之，结构T1加权和FLAIR图像将进行偏场校正、空间归一化和配准。DWI数据将进行预处理以去除噪声并校正偏置，如涡流和头部运动。所有成像序列将配准到T1空间。在每个时间点，我们将提取以下结构指标：皮质厚度和白质高信号（WMH）负荷。为评估脑连接性，将重建DTI以获取平均扩散率（MD）、FA和径向扩散率（RD）的中位数值。此外，将在基线和随访时生成连接图，实现脑网络变化的纵向分析。

神经心理学评估（子研究2）

将在急性期、3个月随访（在巴塞罗那马尔医院和拉德布德大学医学中心）和12个月随访（在拉德布德大学医学中心）进行广泛的神经心理学评估。

巴塞罗那马尔医院：

1. 认知结果：蒙特利尔认知评估（MOCA）
2. 心理结果：ESD-SODS
3. 功能结果：Barthel指数和生活质量测试（EQ-5D）

拉德布德大学医学中心：

1. 认知结果：MOCA、雷伊听觉言语学习测试、斯特鲁普测试、雷伊复杂图形测试、Brixton空间预期测试、符号数字转换测试、流畅性测试、星号取消测试、短令牌测试、数字广度（WAIS-IV）和情绪识别测试
2. 心理结果：医院焦虑抑郁量表（HADS）、主观记忆投诉、动机冷漠指数、CIS20R和SF-12
3. 功能结果：IADL、EQ-5D和SIS 3.0

数字孪生验证

作为TAILOR数据分析策略的一部分，我们将评估在TARGET项目中开发的基于数字孪生AI模型的性能和临床相关性。这些患者特异性计算模型旨在通过模拟个体健康轨迹并在当前护理标准之外提供信息来支持预测性、个性化医疗。在TARGET中开发的数字孪生是多器官和多尺度的，整合了各种生物和时间维度的数据。这些包括基因组层（如遗传易感性）、细胞层（如心脏电生理学）、器官水平（如心脏和大脑功能）和暴露组因素（如生活方式、治疗和身体活动）。通过结合这些层次，模型允许对疾病机制、风险分层、治疗规划和预后预测进行计算机模拟探索。

在TARGET中，模型开发仅在联盟合作伙伴持有的回顾性数据集上进行；TAILOR数据不用于模型训练。在TAILOR中，我们将使用研究期间收集的临床结果评估和验证这些TARGET开发的模型，重点关注AF检测（子研究1）和AFRS后预后（子研究2）；子研究三是专门设计为验证研究，将AI模型应用于新招募的患者。验证分析将使用时间和中心分层分割进行，以检查不同设置中的性能和可转移性。

子研究1计划样本量（两个中心n=300）预计AF检出率约为10%-20%（约30-60例AF阳性病例）。此事件计数支持重复验证周期，例如初始时间分割后进行确认性时间和中心分层分析。如果需要优化，参数将仅在回顾性TARGET数据集上更新，然后更新的模型将在新的TAILOR分割上重新验证，这保持了独立性并防止数据泄漏。

在TARGET中，数据驱动的数字孪生将用于开发基于因果AI的模型，这些模型将在TAILOR中使用研究期间收集的临床结果进行评估和验证。具体来说，我们将考察它们在AF检测、AFRS病因和中风预后方面的预测性能。此评估将提供对数字孪生技术在真实临床环境中实用性的关键洞察，以及其增强决策能力和为AFRS路径上的患者实现更个性化、更有效护理的潜力。

患者和公众参与

由于其早期、以基础设施为重点的性质，患者和公众未参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。然而，作为TARGET的一部分，已建立了一个专门的工作包用于利益相关者参与，确保患者和医疗专业人员将在未来阶段积极参与决策支持工具的开发。

伦理与传播

已从巴塞罗那当地伦理委员会（CPMP/ICH/135/95）和荷兰东部医学研究伦理委员会（NL86346.091.24）获得伦理批准。研究将根据赫尔辛基宣言原则、良好临床实践条件和原则以及适用的当地监管要求和法律进行。数据整理和管理将符合当地保护法律。数据将存储在安全、受控访问的服务器上，并将进行假名化以确保保密性。数据访问将仅限于授权的研究人员。研究结果将通过同行评审科学期刊发表和在国际会议上展示。

伦理声明

患者出版同意

不适用。

致谢

我们谨向全球所有患者及其家属表示感谢，他们在如此艰难的时刻仍选择参与有助于推进科学知识的研究。

参考文献

1. Saposnik G, Gladstone D, Raptis R等. 缺血性中风中的心房颤动. Stroke 2013;44:99–104.
2. Wachter R, Gröschel K, Gelbrich G等. 急性缺血性中风患者的心电图监测（Find-AFRANDOMISED）：一项开放标签随机对照试验. Lancet Neurol 2017;16:282–90.
3. Buck BH, Hill MD, Quinn FR等. 植入式与延长外部心电图监测对缺血性中风患者心房颤动检测的影响：PER DIEM随机临床试验. JAMA 2021;325:2160–8.
4. Rubiera M, Aires A, Antonenko K等. 欧洲中风组织（ESO）关于对不明原因中风或短暂性脑缺血发作后亚临床心房颤动筛查的指南. Eur Stroke J 2022;7:VI.
5. Schnabel RB, Haeusler KG, Healey JS等. 中风后寻找心房颤动：AF-SCREEN国际合作的白皮书. Circulation 2019;140:1834–50.
6. Sierra C, Coca A, Schiffrin EL. 中风发病机制中的血管机制. Curr Hypertens Rep 2011;13:200–7.
7. Marini C, De Santis F, Sacco S等. 心房颤动对缺血性中风发生率和结果的贡献：基于人群的研究结果. Stroke 2005;36:1115–9.
8. Choi SE, Sagris D, Hill A等. 心房颤动和中风. Expert Rev Cardiovasc Ther 2023;21:35–56.
9. Madhavan M, Graff-Radford J, Piccini JP等. 心房颤动中的认知功能障碍. Nat Rev Cardiol 2018;15:744–56.
10. Tuladhar AM, Snaphaan L, Shumskaya E等. 中风患者的默认模式网络连接性. PLoS ONE 2013;8:e66556.
11. Sharobeam A, Churilov L, Parsons M等. 急性缺血性中风和心源性栓塞患者MRI中的梗死模式：系统综述和荟萃分析. Front Neurol 2020;11:606521.
12. Silva DS, Avelar WM, de Campos BM等. 无中风心房颤动患者的默认模式网络破坏. Cerebrovasc Dis 2018;45:78–84.
13. Lip GYH, Genaidy A, Tran G等. 改善一般人群中的中风风险预测：常见临床规则、新多病指数和基于机器学习算法的比较评估. Thromb Haemost 2022;122:142–50.
14. Ortega-Martorell S, Olier I, Ohlsson M等. 推进心房颤动和中风的个性化护理：从预防到康复的AI潜在影响. Trends Cardiovasc Med 2025;35:205–11.
15. Barbiero P, Viñas Torné R, Lió P. 患者医疗状况的图表示预测：迈向数字孪生. Front Genet 2021;12:652907.
16. Coorey G, Figtree GA, Fletcher DF等. 应对心血管疾病的健康数字孪生——一个新兴跨学科领域的综述. NPJ Digit Med 2022;5:126.
17. Corral-Acero J, Margara F, Marciniak M等. "数字孪生"实现精准心脏病学愿景. Eur Heart J 2020;41:4556–64.
18. Popa EO, van Hilten M, Oosterkamp E等. 数字孪生在医疗保健中的应用：社会伦理效益和风险. Life Sci Soc Policy 2021;17:6.
19. Ortega-Martorell S, Olier I, Lip GYH等. 开发虚拟孪生技术用于心房颤动个性化中风管理的欧洲网络：TARGET联盟. Eur Heart J 2025;46:229–32.
20. Ortega-Martorell S, Olier I, Ohlsson M等. TARGET：一个旨在通过健康虚拟孪生技术和人工智能发展推进心房颤动相关中风个性化管理的主要欧洲项目. Thromb Haemost 2025;125:7–11.
21. Rutten-Jacobs LCA, Maaijwee NAM, Arntz RM等. 年轻中风的风险因素和预后.FUTURE研究：一项前瞻性队列研究.研究理由和方案. BMC Neurol 2011;11:109.
22. Rankin J. 60岁以上患者的脑血管意外.II.预后. Scott Med J 1957;2:200–15.
23. Brott T, Adams HP, Olinger CP等. 急性脑梗死测量：临床检查量表. Stroke 1989;20:864–70.
24. Nasreddine ZS, Phillips NA, Bédirian V等. 蒙特利尔认知评估，MoCA：轻度认知障碍的简短筛查工具. J Am Geriatr Soc 2005;53:695–9.
25. Rodríguez-Campello A, Hidalgo-Benítez V, Posso M等. 将抑郁症状量表（SODS）跨文化适应为西班牙语，用于中风病房入院患者情绪早期评估. Rev Neurol 2022;74:175–80.
26. Mahoney FI, Barthel DW. 功能评估：Barthel指数. Md State Med J 1965;14:61–5.
27. EuroQol - 一种测量健康相关生活质量的新设施. Health Policy 1990;16:199–208.
28. Van der Elst W, van Boxtel MPJ, van Breukelen GJP等. Rey的言语学习测试：1855名24-81岁健康参与者的规范数据及年龄、性别、教育和呈现方式的影响. J Int Neuropsychol Soc 2005;11:290–302.
29. Houx PJ, Jolles J, Vreeling FW. Stroop干扰：使用Stroop颜色-词语测试评估的年龄影响. Exp Aging Res 1993;19:209–24.
30. Meyers JE, Meyers KR. Rey复杂图形测试和识别试验：RCFT：专业手册. Odessa: PAR, 1995.
31. van den Berg E, Nys GMS, Brands AMA等. Brixton空间预期测试作为执行功能测试：在患者群体中的有效性及老年人规范. J Int Neuropsychol Soc 2009;15:695–703.
32. Smith A. 符号数字转换测试. The clinical neuropsychologist. 1973.
33. Lezak MD. 神经心理学评估. USA: Oxford University Press, 2004.
34. Wilson B, Cockburn J, Halligan P. 视觉空间忽略的行为测试开发. Arch Phys Med Rehabil 1987;68:98–102.
35. Van Dongen H, Van Harskamp F, Verhey-Stol F等. 通过令牌测试进行失语症研究：若干心理测量特征及简略形式评价. Ned Tijdschr Psychol 1974.
36. Valentine T, Block C, Eversole K等. 韦氏成人智力量表-IV（WAIS-IV）. In: The Wiley encyclopedia of personality and individual differences. 2020: 457–63.
37. Kessels RPC, Montagne B, Hendriks AW等. 使用情绪识别任务评估变形面部表情的感知：8-75岁健康参与者的规范数据. J Neuropsychol 2014;8:75–93.
38. Zigmond AS, Snaith RP. 医院焦虑抑郁量表. Acta Psychiatr Scand 1983;67:361–70.
39. Broadbent DE, Cooper PF, FitzGerald P等. 认知失败问卷（CFQ）及其相关因素. Br J Clin Psychol 1982;21:1–16.
40. Ang Y-S, Lockwood P, Apps MAJ等. 从冷漠动机指数揭示的冷漠不同亚型. PLoS ONE 2017;12:e0169938.
41. Vercoulen JH, Swanink CM, Fennis JF等. 慢性疲劳综合征的维度评估. J Psychosom Res 1994;38:383–92.
42. Ware J, Kosinski M, Keller SD. 12项简短健康调查：量表构建及可靠性与有效性的初步测试. Med Care 1996;34:220–33.
43. Lawton MP, Brody EM. 老年人评估：自我维持和日常生活活动. Gerontologist 1969;9:179–86.
44. Duncan PW, Bode RK, Min Lai S等. 新中风特异性结果量表的Rasch分析：中风影响量表. Arch Phys Med Rehabil 2003;84:950–63.

脚注

• AT和EG-S为共同资深作者。
• EJvK和JJ-B贡献相等。
• 合作者：TARGET联盟。
• 贡献者：EGS、JJ-B、JJ-C、APG、AT、EJvK和TJFtC分别在西班牙巴塞罗那马尔医院和荷兰拉德布德大学医学中心设立研究，协调招募和数据收集，并起草手稿。TJFtC提供了心脏病学专业知识。FJAM和BBM提供了神经影像学专业知识。SOM提供了人工智能和数字孪生建模开发的专业知识。AT和EGS是主要研究者。AT是两个研究中心的本研究保证人。所有作者审阅并修改了手稿的智力内容，并批准了最终手稿。
• 资金：本研究获得欧盟地平线欧洲研究和创新计划资助，资助协议号101136244（TARGET）。
• 免责声明：由欧盟资助。然而，表达的观点和意见仅为作者所有，不一定反映欧盟或健康与数字执行机构的观点。欧盟或资助机构概不负责。
• 竞争利益：无声明。
• 患者和公众参与：患者和/或公众未参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。
• 来源和同行评审：非委托；外部同行评审。
• 补充材料：此内容由作者提供。未经BMJ出版集团有限公司（BMJ）审查，可能未经同行评审。讨论的任何观点或建议仅为作者所有，未获BMJ认可。BMJ对依赖内容而产生的所有责任和责任概不负责。如内容包括任何翻译材料，BMJ不保证翻译的准确性和可靠性（包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药物名称和药物剂量），并对因翻译和改编或其他原因而产生的任何错误和/或遗漏不承担责任。

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