苏格兰急性护理环境中住院患者抗精神病药物处方优化研究方案：一项全国性回顾性队列研究 - AI与医疗健康

摘要

引言高剂量抗精神病药物处方通常仅适用于治疗耐药性严重精神疾病患者，如精神分裂症、双相情感障碍和精神病性抑郁症。此类用药伴随更高的药物不良反应风险，需进行定期监测。非精神专科临床医生可能无法及时识别抗精神病药物超过最大推荐剂量的情况，导致在未意识到需要额外监测或理解相关风险的情况下无意中开具高剂量处方。因此，提供临床决策支持（CDS）工具以协助医生并改善抗精神病药物的合理使用至关重要。本研究旨在了解当前处方实践，并评估高剂量抗精神病药物处方对住院患者临床结局的影响。研究结果将指导未来开发集成化计算机化CDS工具的项目。

方法与分析 本回顾性队列研究将利用2019至2023年苏格兰医院电子处方与用药管理数据，结合医院记录、苏格兰发病率记录和初级保健处方系统（处方信息系统），分析住院患者的抗精神病药物使用情况。患者将根据处方剂量分为高剂量组（暴露组，定义为超过英国国家处方集最大推荐剂量的100%）和常规剂量组（非暴露组），随访期从首次抗精神病药物处方日期（索引日期）开始，至研究结束、出现研究结局或死亡（以先发生者为准）。我们将量化高剂量抗精神病药物处方情况，分析患者特征，并运用机器学习技术评估高剂量处方与临床结局（包括风险与获益）的关联，但不试图确立因果关系。

伦理与传播 健康与社会护理公共利益与隐私政策小组（HSC-PBPP）已完成数据保护影响评估，并授予伦理批准（编号2024-0239），数据将在国家安全环境中安全存储和访问。结果将发表在国际同行评审期刊上，并与临床医生共享。

引言

有效的抗精神病药物是现代精神病学的重要组成部分，可用于管理精神分裂症、双相情感障碍和精神病性抑郁症等多种精神健康障碍。来自精神健康处方监测中心的英国审计数据显示，超过三分之一的精神科住院患者被开具高剂量抗精神病药物，约43%接受抗精神病药物多药联用。其他基于医院的研究报告称，住院患者中高剂量处方率约为20%-25%。与此同时，证据表明抗精神病药物使用即使在标准治疗剂量下，也存在中风、心肌梗死、肺炎、骨折和急性肾损伤等严重不良结局的风险，这些风险在痴呆患者等脆弱人群中尤为突出，特别是在治疗第一周内。然而，对于严重精神健康状况（如治疗耐药性精神分裂症或其他复杂精神障碍）患者，当标准治疗无效时，高剂量抗精神病药物治疗可能是必要的。这种方法涉及以超过最大推荐许可限制的剂量开具抗精神病药物，或联用多种抗精神病药物。在本研究中，我们使用英国国家处方集（BNF）标准定义高剂量处方：高剂量指单药剂量超过推荐最大日剂量，或联用两种及以上抗精神病药物时，其组合剂量百分比总和超过100%。虽然这可能为部分患者提供症状缓解，但伴随显著风险，需要更频繁和强化的监督。此外，支持高剂量方案相比标准剂量有效性的有限证据突显了谨慎考虑、监测和个体化治疗规划的必要性。

在精神科和非精神科医院的住院患者中均观察到高剂量抗精神病药物的使用（在非精神科医院中，临床医生可能缺乏精神健康治疗的专业知识，引发对不当处方的担忧）。高剂量治疗与锥体外系症状、代谢紊乱和心血管问题等不良反应风险增加相关。

有效的处方实践对于平衡高剂量抗精神病药物使用的获益与风险至关重要。抗精神病药物管理涉及监测药物使用并解决导致过度使用或误用的因素，对促进安全、循证处方至关重要。通过确保定期评估和谨慎调整治疗计划，管理有助于降低不良结局的可能性，特别是对于可能无法获得专业精神科护理的脆弱患者。

本研究旨在评估苏格兰急性护理环境中住院患者高剂量抗精神病药物处方的流行率及其影响，评估其对临床结局的获益和潜在危害。本研究的具体研究问题包括：

不同医院环境中高剂量抗精神病药物处方的流行率是多少？与高剂量抗精神病药物使用相关的因素有哪些？
苏格兰医院环境中接受高剂量抗精神病药物处方的患者具有哪些临床特征？
高剂量抗精神病药物使用的短期影响（住院期间或出院后立即发生的结局，如即时副作用或药物变化）和长期影响（后续发生的结局，包括再入院、持续治疗或通过链接数据集追踪的其他健康问题）是什么？与标准剂量方案相关的结局相比如何？
如何开发多变量模型，利用机器学习技术增强急性护理环境中高剂量抗精神病药物处方的决策有效性，最终改善患者结局和安全性？

本研究设计具有若干优势和局限性。通过利用多个国家级数据集（医院电子处方与用药管理系统[HEPMA]、苏格兰发病率记录[SMR]和处方信息系统[PIS]），我们能够全面捕捉急性医院人群中的处方和给药数据。使用二元和时间依赖性连续暴露测量允许更细致地表征抗精神病药物使用，而应用两种等效方法（BNF定义剂量和氯丙嗪当量）可实现暴露定义的比较和验证，这一方法在文献中得到充分支持。同时，精神科住院环境缺乏电子数据限制了对急性医院人群的分析，可能因链接数据集中的缺失或不完整数据而影响完整性和引入偏差，即使采用插补策略。我们也认识到，2019年至2023年间临床指南或抗精神病药物可用性的潜在时代趋势可能影响处方模式。总体而言，这些考虑因素既突显了我们方法的方法学优势，也指出了在解释研究结果时需要承认的局限性。

方法与分析

研究设计

数据来源

NHS苏格兰是英国纳税人资助的下放医疗体系的一部分，为530万人口提供免费医疗服务，覆盖14个不同健康委员会的城乡区域，社会经济剥夺程度各异。本研究的住院药品数据将来源于已在苏格兰14个健康委员会中6个实施的医院电子处方与用药管理系统（HEPMA）。此外，我们将使用NHS苏格兰内12个链接的国家级健康数据集支持本研究，包括处方记录、住院记录、重症监护数据和地区实验室信息。这些数据集共同提供了苏格兰患者人口统计学、临床接触和健康结局的全面视图。

人群与队列

该回顾性队列研究将纳入2019年1月至2023年12月期间接受抗精神病药物处方的所有住院患者。然而，HEPMA不记录处方指征，因此将包括所有接受抗精神病药物的住院患者。我们后续将使用SMR01中的入院原因和护理专科作为代理指标来识别精神科指征，并将部分分析聚焦于此亚组。这将使我们能够将部分分析限制在可能具有精神科指征的患者，提供更集中的评估，同时最大化可用数据的效用。首次抗精神病药物处方主要适用于HEPMA，而我们将使用PIS数据库识别先前的抗精神病药物处方。具体而言，我们将在PIS中应用1年回溯期，评估患者是否有任何先前的抗精神病药物处方。患者必须在索引日期前至少拥有1年的SMR和PIS数据集（对于2019年1月队列入组，不早于2018年1月），并有足够的数据支持索引后至少1年的随访（取决于最新数据点，最晚队列入组日期为2022年12月），以分别识别基线特征和确定研究结局。

研究暴露与对照组

药物的最大许可剂量包括已证明在期望临床效果与不期望副作用之间取得最佳平衡的剂量范围。高剂量抗精神病药物暴露指使用超过BNF定义的单一抗精神病药物推荐最大剂量的剂量。此外，联用多种抗精神病药物可能导致高剂量的累积暴露。在此类情况下，总日累积剂量通过两种方法评估：

将每种药物的剂量转换为"氯丙嗪当量"毫克/天并相加。氯丙嗪当量总剂量超过1000毫克/天（即BNF定义的氯丙嗪最大日剂量）将被定义为高剂量。
将每种药物的剂量转换为该药物BNF最大推荐许可剂量的百分比并相加。累积剂量超过100%将被定义为高剂量。例如，奥氮平的BNF最大剂量为20毫克；因此，10毫克奥氮平构成50%的抗精神病药物剂量。

图2展示了三种计算总抗精神病药物剂量以识别高剂量抗精神病药物患者的示例。使用这两种方法将使我们能够比较不同分类系统下的结果，并评估研究结果是否与所应用的等效方法一致。这种方法增强了分析的稳健性，并降低了依赖单一转换量表可能产生的偏差风险。此外，这种方法在文献中已有充分记载，BNF定义阈值和氯丙嗪当量均常用于评估高剂量抗精神病药物处方的研究中。

患者将从医院环境中首次抗精神病药物处方日期（索引日期）开始随访，直至死亡、研究结局或研究期结束（以先发生者为准）。高剂量抗精神病药物处方实践可能是以高剂量新启动或升级抗精神病药物治疗（通过增加剂量或添加另一种抗精神病药物）。相应地，将考虑不同的研究设计方法，如新用户设计或现有新用户设计，以解释实践中的这种变化。将在所有链接数据集中评估缺失数据，分析将包括所有可用观察值。在适当情况下，将对缺失协变量应用多重插补，并进行敏感性分析以评估缺失数据对研究结果的影响。

药物暴露将以两种方式分别分析。首先，患者将分为暴露组或非暴露组（二元测量）。如果患者在HEPMA数据集中至少接受一次高剂量抗精神病药物给药，则被视为暴露。这确保了所有具有任何高剂量暴露的患者均纳入分析，而时间依赖性测量将考虑持续时间和累积剂量。非暴露患者定义为处方抗精神病药物但在研究期间从未超过高剂量阈值的患者。对于这些患者，"时间零点"将定义为其首次抗精神病药物处方日期，类似于暴露患者的索引日期，允许对结局分析进行可比的随访期。其次，我们将基于给药数据考虑实际高剂量抗精神病药物暴露的持续时间（时间依赖性连续测量）。例如，如果一位慢性抗精神病药物治疗患者在住院期间按需（pro re nata, PRN）处方其他抗精神病药物，符合高剂量抗精神病药物定义，那么即使新处方的PRN从未给药，应用第一种暴露定义时该患者将被归类为暴露患者；然而，基于我们的第二种暴露测量，该患者不会被归类为暴露患者（图3）。PRN抗精神病药物处方的暴露将仅基于实际给药的剂量，未给药的处方将从二元和时间依赖性测量中排除。虽然暴露数据将从HEPMA数据集获取，但暴露窗口将从索引处方日期开始，持续至研究期结束、研究结局发生或患者死亡（以最早发生者为准）。这种方法确保暴露测量准确反映实际患者摄入而非预期处方。分析还将考虑未给药PRN可能产生的偏差，并采用适当方法处理缺失或不完整数据。将包括BNF中列出的抗精神病药物（在线补充表2），以广泛捕捉处方实践。然而，在敏感性分析中，将排除左美丙嗪和甲氧氯普胺等药物，因为它们经常用于非精神病状况，其纳入可能虚假推高高剂量处方率。

为解决永恒时间偏倚问题，患者将在首次抗精神病药物处方日期（索引日期）进入队列，无论其是高剂量还是标准剂量。高剂量暴露将被视为时间依赖性变量，因此患者在首次接受高剂量抗精神病药物前贡献人时作为非暴露，之后作为暴露。这种方法确保随访时间得到适当分配，并防止如果患者在接收高剂量处方前从队列进入即被归类为暴露可能产生的偏倚。

关键结局指标

我们将首先量化高剂量抗精神病药物处方，然后描述和分析研究队列的特征；下一步将评估高剂量抗精神病药物处方与临床结局（包括风险和获益）之间的关联。将使用机器学习技术的多变量模型开发算法，以在开具高剂量抗精神病药物时识别/标记患者，并识别高剂量抗精神病药物处方患者中面临伤害风险的患者。

临床研究结局将包括获益（有效性）和危害（安全性/药物不良反应的代理指标）的代理测量（表2）。有效性结局主要与精神疾病控制程度相关。这将包括精神科住院频率和时长、精神健康相关急诊就诊以及辅助药物模式变化（如抗焦虑药、催眠药和情绪稳定剂，即如果主要精神状况得到更好管理，预期会减少）。高剂量抗精神病药物使用可导致严重不良反应，包括锥体外系症状（如震颤和僵硬）、代谢紊乱（包括体重增加、糖尿病和高脂血症）和QTc间期延长等心血管并发症。认知障碍、过度镇静和死亡率也是常见问题。

体重增加或血压升高等结局可能由高剂量抗精神病药物以外的因素引起，特别是在住院患者中。为解决此问题，体重增加将定义为较基线增加≥5%，高血压将需要重复测量超过标准临床阈值。在适当情况下，将使用复合测量来捕捉具有临床意义的变化并减少误分类，确保结局定义清晰、一致且具有临床相关性。我们将调整潜在混杂因素，包括危重疾病、合并症和其他相关变量，以加强暴露与研究结局之间独立关联的有效性。然而，我们承认，鉴于研究设计的观察性质，无法完全排除未测量混杂因素的影响。由于我们关注多个结局，存在假阳性风险。为处理此问题，我们将明确区分主要和次要结局。对于次要结局，将使用错误发现率方法调整p值，而探索性分析将谨慎解释，强调效应大小和置信区间而非仅统计显著性。

研究协变量和混杂因素

患者特征（如年龄、性别、种族、苏格兰多重剥夺指数[SIMD]）和其他可能相关的协变量（与治疗选择或观察到的治疗结局相关）将在基线（即索引日期适用时）进行总结。将评估PIS中社区处方的其他药物（单药治疗和多药联用[抗精神病药物和其他药物]）在索引日期前12个月的情况，而合并症将使用Charlson合并症指数在索引日期前5年内进行评估。

除HEPMA中可用信息外，诊断信息（糖尿病诊断、既往精神科护理和合并症）将从SMR00/01/04/06和苏格兰护理信息库获取；与既往、同时或转诊原因和诊断相关的数据将从SMR00/01/04获取。所有研究结局的详细列表、其定义和数据来源可在表2中找到。我们承认表2中某些结局定义可能受误分类、依赖代理指标和偏倚等限制，将在特定药物用作特定结局代理时进行检查。

数据分析

链接的伪匿名数据集分析将从描述性分析开始，以表征队列并评估高剂量抗精神病药物处方的流行率，随后进行统计分析以解决所述研究问题。所有数据准备、数据分析和数据可视化制作将在R、Python和必要时的其他软件中进行。

正式统计分析

为了解苏格兰医院中接受高剂量抗精神病药物处方患者的临床特征，我们将采用描述性统计。这将涉及总结关键人口统计学和临床变量，如年龄、性别、SIMD、主要诊断、合并症和精神健康治疗史。我们将通过人口统计学和医院规模调整、回归模型（Cox/LASSO回归）和χ2检验探索高剂量处方在各类别中的趋势。

为进行高剂量抗精神病药物处方及相关结局的当代分析，将应用一系列高级统计方法以获得更深入见解。Kaplan-Meier生存曲线和Cox比例风险比将用于评估时间-事件分析，如代谢综合征或死亡率。为解决潜在过拟合问题，将在每个插补数据集上执行bootstrap验证（至少1000次bootstrap），使我们能够量化乐观程度、估计收缩因子并调整回归系数。

将采用预测模型识别与高剂量抗精神病药物相关的风险和获益，以预测个体患者对特定药物的反应，同时通过应用倾向评分匹配或工具变量分析等各种高级技术调整混杂变量。此外，为解释未测量混杂因素，将进行敏感性分析。当结局依赖代理指标（如锥体外系症状或认知下降的药物处方）时，我们将在具有更详细临床信息的子集中进行敏感性分析，比较多种代理定义下的研究结果，并在结果解释中讨论潜在误分类偏倚。此外，将采用机器学习算法（包括交叉验证和随机森林分类）以增强预测准确性和模型泛化能力。随机森林模型将作为主要方法，梯度提升（XGBoost, LightGBM）和正则化回归（LASSO, 弹性网络）将用于比较。模型性能将通过受试者工作特征曲线下面积、校准指标（Brier分数、校准图）以及SHapley加性解释值和特征重要性进行可解释性评估。为解决比较剂量组时的潜在混杂，还将应用倾向评分匹配和加权方法。

患者与公众参与

患者与公众参与（PPI）未纳入本研究的设计或实施。然而，向公众传播结果可能包括报纸文章、简讯和健康数据研究英国（HDR UK）网站上的通俗摘要；将使用已建立的HDR UK流程（包括PPIE）促进广泛传播。在后续迭代中，PPI小组将参与开发传播材料，包括通俗摘要，以提高研究结果的可及性和相关性。

伦理与传播

健康与社会护理公共利益与隐私政策小组（HSC-PBPP）已完成数据保护影响评估表，并授予本研究伦理批准（编号2024-0239）。研究数据受通用伦理批准保护，因为数据将在国家安全部（一个安全可信的研究环境）中存储和访问——这是未经同意的、去标识化的数据，源自作为患者常规医疗一部分收集的电子健康记录。研究结果将通过同行评审期刊、会议、政策简报和公众宣传进行传播，以最大化影响力并影响精神健康实践和政策。与合作伙伴的协作共享将进一步增强研究对改善精神健康结局的贡献。

伦理声明

患者同意出版

不适用。

致谢

我们感谢NHS苏格兰和苏格兰公共卫生局（PHS）支持获取本研究所需数据集。我们还感谢药品在急慢性护理项目和健康数据研究英国（HDR UK）对本研究的资助。我们也感谢为研究设计提供输入的医疗保健专业人员和临床医生。

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脚注

贡献者 CG、TM和AK设计了研究。CG起草了方案。所有作者均参与了本工作的构想、执行和方案审查。担保人为CG。
资金 HDRUK药品在急慢性护理驱动项目属于更广泛的HDRUK研究资助2023-2028。本研究获得健康数据研究英国（HDRUK2023.0030）支持，该机构由多个组织资助，包括英国研究与创新、医学研究理事会、英国心脏基金会、癌症研究英国、国家健康与护理研究所、经济与社会研究理事会、工程与物理科学研究理事会、威尔士健康与护理研究、健康与社会护理研究与发展部（北爱尔兰公共卫生局）以及苏格兰政府健康与社会护理总干事首席科学家办公室。我们计划通过会议报告、患者与公众参与渠道以及通过新闻稿与媒体接触，与相关利益相关者分享研究结果。
竞争利益无申报。
患者与公众参与患者和/或公众未参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。详见方法部分。
来源与同行评审非委托；外部同行评审。
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