阿尔茨海默病(AD)是一种慢性神经退行性疾病，其特征是认知能力下降和行为障碍，占所有痴呆病例的60-80%。其病因涉及遗传、环境和生活方式因素之间的复杂相互作用，风险因素包括年龄、性别、家族史和生活方式疾病。诊断主要基于临床症状和认知评估，治疗重点是通过非药物和药物方法管理症状，以维持功能并延缓疾病进展。
阿尔茨海默病(AD)是一种慢性进行性神经退行性疾病，其特征是认知和身体功能的丧失以及行为障碍。AD涉及记忆丧失、思维能力下降，最终导致无法完成简单任务。该疾病以德国精神病学家Aloysius Alzheimer命名，他于1906年识别了第一例AD病例。AD占所有痴呆病例的60-80%。
痴呆症是一个术语，用于描述足以干扰日常生活的严重精神能力下降（记忆丧失）。AD是最常见的痴呆类型，血管性痴呆是第二常见的类型。血管性痴呆可能在中风后发生，但并非每次中风都会导致痴呆。全球每4秒就有一例新的痴呆病例。
AD的病因尚未完全理解。早发性AD可能由遗传因素引起，如1号、14号和21号染色体上的基因突变。晚发性AD可能由遗传、生活方式和环境因素之间的相互作用引起。晚发性AD的遗传易感性与载脂蛋白E(APOE)基因型有关。
AD的风险因素包括：
- 年龄：AD风险随年龄增长而增加，通常在65岁以上，早发性AD出现在65岁之前
- 性别：女性>男性
- 家族史
- 遗传倾向
- 抑郁症
- 轻度认知障碍
- 唐氏综合症
- 头部损伤
- 中风
- 血管疾病
- 高血压
- 血脂异常：低密度脂蛋白(LDL)升高，高密度脂蛋白(HDL)降低
- 肥胖
- 糖尿病（1型和2型）：胰岛素缺乏和胰岛素抵抗
- 不健康饮食
- 肠道微生物群紊乱
- 吸烟
- 酒精中毒
- 自由基
- 药物中毒
- 长期接触毒素，如汞
在AD中，存在两个主要特征：
- 细胞外：淀粉样斑块（β-淀粉样蛋白片段）
- 细胞内：神经原纤维缠结(NFTs)（由tau蛋白组成的缠结）
淀粉样斑块的沉积导致神经元网络破坏并引起神经炎症（脑部炎症），可能导致神经元丧失。NFTs导致神经退行性变，这将导致神经元死亡、记忆丧失和运动功能下降。
AD神经病理学的提出机制包括：
- β-淀粉样蛋白聚集和沉积→淀粉样斑块
- tau蛋白过度磷酸化→NFTs
- 脑部炎症
- 线粒体功能障碍
- 氧化应激
- 神经营养因子和神经递质的耗竭
A. 主要：胆碱能活性降低
B. 其他：5-羟色胺神经元丧失，单胺氧化酶B(MAO-B)活性增加
C. 谷氨酸能过度刺激（N-甲基-D-天冬氨酸受体过度刺激）
AD的临床表现：
认知衰退：
- 记忆丧失
- 失语症（无法通过言语表达自己）
- 运动失用症（无法执行任务或使用物品）
- 失认症（无法识别熟悉的事物）
- 定向障碍
- 执行功能障碍（无法分析、计划或组织）
行为（非认知）症状：
- 抑郁
- 烦躁
- 漫游
- 攻击性
- 精神病症状
- 不合作
- 社交退缩
AD分为轻度、中度和重度三个阶段：
轻度（简易精神状态检查MMSE评分26-18）：
- 患者通常否认存在问题
- 可能变得多疑或流泪
- 无法安全驾驶
- 烦躁、偏执和妄想很常见
- 患者难以记住最近的事件
- 管理财务、准备食物和其他家务活动的能力下降
- 可能在驾驶时迷路
- 开始从困难任务中退出并放弃爱好
- 可能否认记忆问题
中度（MMSE评分17-10）：
- 患者需要日常生活活动的协助
- 经常在时间上定向障碍
- 对最近事件的回忆严重受损
- 可能忘记过去生活的一些细节和家人朋友的名字
- 功能可能每天波动
重度（MMSE评分9-0）：
- 患者失去说话、行走和自己进食的能力
- 尿失禁和大便失禁
- 需要24小时/7天的护理
AD的诊断主要是临床的，基于患者和护理人员访谈中发现的体征、症状和日常生活活动困难。诊断过程包括：
- 医疗史（头部损伤或创伤）
- 家族史
- 临床检查
- 排除抗胆碱能药物、镇静剂、阿片类药物、抗惊厥药和抗精神病药物的使用
- 使用Folstein简易精神状态检查(MMSE)评分帮助建立认知缺陷的历史。未经治疗的患者平均预期每年下降2-4分
为了排除其他诊断，有时可以进行脑脊液分析或脑电图。AD患者脑脊液中的tau和磷酸化tau水平通常升高，而淀粉样蛋白水平较低。然而，脑脊液分析不推荐用于常规诊断，仅用于研究。新型生物标志物正在验证中，以帮助早期诊断AD。
磁共振成像(MRI)可用于排除可能导致进行性认知下降的可治疗原因，如慢性硬膜下血肿和正常压力脑积水。
其他实验室检查包括：
- 血清维生素B12
- 叶酸
- 甲状腺检查
- 血细胞计数
- 血清电解质
- 肝功能检查
案例讨论：JM女士是一位75岁的女性，由她的儿子带到老年病诊所，因为她在过去几个月中表现出行为变化。与她以前的性格相比，她的情绪现在不可预测，记忆力和注意力似乎非常差。她一生中第一次开始使用粗鲁和低俗的词语和语言表达。
JM女士的儿子说，他母亲忘记了时间和日期。她还错放和丢失物品，重复提问和事件，无法管理财务，无法正确回答问题。她表现出缺乏兴趣、冷漠和不合作。她最终被诊断为AD。JM女士与她的儿子住在一起，儿子是她的护理者。她吸烟已有30年。她儿子说，他的祖母（JM女士的母亲）死于痴呆。
病史：
- 骨关节炎 15年
- 高血压 20年
- 血脂异常 15年
- 尿失禁 6个月
用药：
- 辛伐他汀 20毫克，每晚口服一次
- 赖诺普利 10毫克，每日一次口服
- 阿司匹林 81毫克，每日一次口服
- 对乙酰氨基酚，需要时使用
JM女士患AD的风险因素：
- 年龄：75岁
- 女性
- 家族痴呆史
- 血脂异常
- 高血压
- 吸烟
JM女士的AD体征和症状：
- 记忆丧失
- 使用不恰当的语言
- 行为改变
- 忘记时间和日期
- 错放和丢失物品
- 重复提问和事件
- 无法管理财务
- 缺乏兴趣
- 冷漠
- 不合作
- 无法正确回答问题
- 尿失禁
AD的治疗目标：
- 尽可能长时间维持功能
- 预防临床进展
- 预防认知下降
- 治疗精神和行为问题
AD的非药物治疗包括：
- 教育患者和护理人员了解AD的进展、生活方式改变和可用治疗
- 支持患者和家庭
- 行为和环境干预来管理：
- 睡眠障碍
- 漫游
- 尿失禁
- 烦躁
- 攻击性
- 认知训练
- 大脑挑战活动
- 有氧运动和运动学习练习（可提高认知，减轻抑郁，降低高胰岛素血症和胰岛素抵抗）
- 健康饮食，富含Omega-3、坚果和蔬菜
- 地中海饮食
- 最近的初步研究表明，补充中链甘油三酯(MCT)的生酮饮食对轻度AD可行且有益
AD的药物治疗（认知症状）：
- 管理血压、血糖控制和血脂异常可降低患AD的风险
- 所有FDA批准的AD治疗药物都是对症药物，旨在调节乙酰胆碱或谷氨酸递质
- AD药物治疗不能治疗AD的根本原因或防止衰退
- 对治疗有反应的人在停药后可能会失去益处
- 治疗的合理期望可能包括：
- 能力下降减缓
- 长期护理安置延迟
轻度至中度AD：考虑使用胆碱酯酶抑制剂，并从起始剂量滴定至维持剂量。
- 多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏
- 多奈哌齐也可用于重度AD
- 如果经过1年初始药物治疗后MMSE评分下降>2-4分→更换为不同的胆碱酯酶抑制剂
- 如果利斯的明和加兰他敏停用数天→重新滴定从低剂量开始，因为它们的半衰期较短
中度至重度AD：考虑添加美金刚，并滴定至维持剂量。
- 或者，考虑单独使用美金刚或胆碱酯酶抑制剂
- 美金刚（NMDAR阻滞剂）通过阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体来阻断谷氨酸能神经传递，可能防止兴奋性毒性反应
- 美金刚可以单独使用或与胆碱酯酶抑制剂联合使用
- 美金刚不应用于轻度AD
- 肾功能受损患者的剂量应调整，因为美金刚以原形经肾脏排泄
对于JM女士，由于她之前没有开始任何AD药物治疗，可以使用多奈哌齐治疗中度至重度AD。
- 起始剂量：5毫克/天，晚上服用（以最小化一些患者在治疗最初几周观察到的胃肠道副作用或恶心）
- 滴定至维持剂量：10-23毫克/天
- 监测治疗：
- 如果她对多奈哌齐反应良好，继续治疗
- 如果她对多奈哌齐反应不佳，添加美金刚或更换为美金刚治疗
AD药物的不良反应及管理：
- 胆碱酯酶抑制剂可能引起恶心、呕吐、腹泻、食欲不振、头晕、肌肉痉挛和失眠
- 美金刚可能引起头晕、头痛、便秘和嗜睡
- 管理不良反应的策略包括缓慢滴定剂量、随餐服用药物、调整剂量或更换药物
AD的非认知症状药物治疗：
- 针对以下症状的药物治疗：
- 精神病症状
- 不当或破坏性行为
- 抑郁
- 胆碱酯酶抑制剂和美金刚对行为症状有适度的长期改善，但可能无法减轻急性烦躁
- 可以使用抗抑郁药，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，如舍曲林和西酞普兰
- 避免使用三环类抗抑郁药(TCA)
- 可以使用抗精神病药，如奥氮平和利培酮。然而，治疗通常不应持续超过12周
AD治疗的评估：
- 在基线时，对患者和护理人员进行访谈，确定目标症状；定义治疗目标；并记录认知状态、身体状态、功能表现、情绪、思维过程和行为
- 使用简易精神状态检查(MMSE)评估认知，使用身体自我维护量表评估日常生活活动，使用神经精神症状问卷评估行为障碍，以量化症状和功能的变化
- 仔细观察患者可能出现的副作用。应记录要监测的特定副作用以及监测的方法和频率
- 至少每月评估药物有效性、副作用、治疗依从性以及是否需要调整剂量或改变治疗
- 可能需要几个月到1年的治疗才能确定治疗是否有益
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