阿尔茨海默病
摘要
阿尔茨海默病是痴呆症的主要病因，也是高收入国家十大主要死因之一。过去十年间，流行病学、遗传学、诊断成像和体液生物标志物、治疗和预防领域取得了指数级进展，这进一步印证了我们正在进入阿尔茨海默病临床管理的新时代。然而，远非自满之时，这一势头应进一步加快，以实现预防阿尔茨海默病并阻止其进展的目标。在本次研讨会中，我们总结了这些进展，并强调了未满足的需求和研究优先领域。
引言
Alois Alzheimer对其患者Auguste Deter的开创性描述发表120周年之际，为我们提供了一个及时的机会，回顾自Emil Kraepelin首次提出这一命名以来阿尔茨海默病研究的显著进展。远非代表这一进展的顶点，首个能够清除老年斑（阿尔茨海默病的两个神经病理学标志之一）的药物获批，标志着在减缓临床疾病进展并最终预防阿尔茨海默病的道路上迈出了关键一步，这也是自《柳叶刀》上一次关于阿尔茨海默病的研讨会以来的重大进展。在本次研讨会中，我们概述了流行病学、遗传学、神经病理学、临床特征、诊断和治疗领域的现有知识和发展。我们还探讨了持续存在的争议、未满足的需求、不确定性领域以及未来研究的关键优先事项。
发病率、患病率和死亡率趋势
据估计，2019年全球有5740万人患有痴呆症，这一数字预计到2050年将增加至1.528亿，主要原因是早期检测的改善以及人口增长和老龄化。阿尔茨海默病是痴呆症的主要病因，占病例的60–70%。它主要影响老年人，且在女性中更为常见。阿尔茨海默病在正式医疗和非正式护理成本方面带来了巨大的社会经济负担。
典型和非典型综合征表现
在80%的病例中，阿尔茨海默病表现为典型的遗忘综合征。这种海马型典型遗忘综合征是一种特定的情景性陈述记忆缺陷，其特征是难以学习新信息以及快速遗忘最近学到的信息——包括言语信息（如对话、故事和单词列表）和视觉信息（如地标、路线和面孔）——这是由于颞叶边缘网络中的记忆存储受到干扰所致。因此，与其他类型痴呆不同。
神经病理学特征和阶段
阿尔茨海默病的定义性神经病理学特征是形成老年斑的细胞外Aβ聚集体和神经纤维缠结中的高磷酸化tau蛋白细胞内积聚（图2）。这些病变120年前首次被描述，至今仍是诊断的核心，且各自遵循特定的解剖学轨迹。Aβ斑块通常始于新皮质区域，并按照刻板的顺序通过边缘系统区域、间脑、脑干和小脑进展。
MRI
对于疑似阿尔茨海默病的患者，在临床评估后，结构性MRI仍然是首选的初始成像方式。其主要作用是排除认知障碍的非神经退行性原因，如颅内肿瘤、正常压力脑积水和其他结构性病变。但它也是检测常见共病的首选成像生物标志物，如脑血管疾病，包括腔隙性和大血管梗死、白质病变。
脑脊液阿尔茨海默病生物标志物
脑脊液(CSF)阿尔茨海默病特征——低Aβ42或Aβ42/40比值、高总tau(t-tau)和升高的181位苏氨酸残基磷酸化tau(p-tau181)——与Aβ PET一起，仍然是定义阿尔茨海默病神经病理改变(ADNC)的参考标准。ADNC可在症状出现前数十年在CSF中检测到，为淀粉样蛋白、tau蛋白、神经退行性变框架（称为A/T(N)框架）奠定了基础。其诊断有效性已在大型研究中得到证实。
诊断框架
在记忆门诊环境中进行诊断的实用方法已在《柳叶刀》关于阿尔茨海默病的最新系列论文的第一篇中提出。液体和成像分子生物标志物的进展使得能够在症状出现前甚至在活体个体中检测ADNC，并追踪导致阿尔茨海默病痴呆的病理生理事件序列（图4B）。为了适应这一快速发展的生物标志物领域，诊断和分期框架正在不断更新。
非药物方法
来自随机对照临床试验FINGER、SMARRT和US Pointer的证据表明，结合饮食、运动、认知刺激、社交和血管风险因素控制的多模式生活方式干预可以改善痴呆风险升高的个体的认知结果。目前尚不清楚这五种生活方式改变中哪一种对改善认知更为重要，但多模式方法可能是协同作用的。此外，早期干预可能更为有效。
结论
经过数十年的持续研究进展，阿尔茨海默病领域正在经历变革性进展，这些进展开始重塑临床实践。这些努力产生了对可改变和遗传风险因素更清晰的理解，改进了临床-病理相关性，提供了各种诊断成像和体液生物标志物（包括基于血液的检测），并体现在首个疾病修饰疗法(DMTs)的获批上，同时强化了循证医学的重要性。
贡献者
AS-P设计了提纲并根据专家专长邀请了其他作者。AS-P、VE-P、LTG、TP、MS-C、BD和RAS撰写了初稿的不同部分。AS-P撰写了摘要、引言、专栏1、专栏2和结论。VE-P撰写了流行病学和遗传学部分。AS-P和BD撰写了临床表现部分。LTG撰写了神经病理学部分。TP撰写了脑成像生物标志物部分。MS-C撰写了体液生物标志物部分。BD和RAS撰写了文章的剩余部分。
利益声明
AS-P与Ionis Pharmaceuticals有材料转让协议，并从Abbvie获得了研究资金。LTG从Guidepoint获得了咨询费，并从Medscape和Otsuka Pharmaceutical Development and Commercialization获得了演讲费。TP曾担任Johnson and Johnson阿尔茨海默病生物标志物诊断咨询委员会成员。MS-C从Almirall、Biogen、Beckman Coulter、Eli Lilly、Quanterix、Novo Nordisk和Roche获得了咨询和演讲费。
致谢
我们感谢在我们各自机构参与临床护理和研究的患者、护理人员和研究参与者。在准备本工作期间，作者使用了ChatGPT来缩短专栏1和2。使用此工具后，作者根据需要审阅和编辑了内容，并对出版物内容负全部责任。
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