尽管单克隆抗体疗法成功清除了大脑中的淀粉样蛋白斑块，但这些备受期待的治疗方法未能带来有意义的认知改善，这引发了关于阿尔茨海默病未来治疗方向的关键问题。
科学家们最近系统地回顾了相关文章，以评估靶向β-淀粉样蛋白的单克隆抗体在轻度认知障碍或阿尔茨海默病引起的轻度痴呆患者中的有效性和危害。该综述发表在《科克伦系统评价数据库》上。
阿尔茨海默病：流行病学、病理学和诊断
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性、不可逆的神经退行性疾病，影响全球数百万人。从神经病理学角度看，它以细胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块和细胞内过度磷酸化tau蛋白的神经原纤维缠结(NFTs)积聚为特征，导致突触功能障碍、神经元丧失和认知能力下降。
该病通常发生于老年人群，随着全球人口老龄化，其患病率预计将急剧上升。阿尔茨海默病沿着从轻度认知障碍(MCI)到轻度、中度和重度痴呆的连续谱发展。轻度认知障碍的特点是客观记忆困难但功能独立性保持完好。约15%的轻度认知障碍患者会在两年内发展为阿尔茨海默病引起的痴呆。
抗淀粉样蛋白单克隆抗体：理论基础与证据缺口
靶向β-淀粉样蛋白的单克隆抗体(Aβ-mAbs)已被开发为阿尔茨海默病的潜在治疗方法。从机制上讲，单克隆抗体与Aβ的不同形式结合，并通过小胶质细胞吞噬或外周机制促进清除。这种策略旨在减少斑块负担并可能减缓疾病进展，尽管临床效益仍不确定。
重复的淀粉样蛋白PET成像显示，Aβ-mAbs可以减少聚集的淀粉样蛋白负担；然而，这一发现的临床意义仍不确定。来自随机对照试验的证据表明，这些治疗方法在18个月时可能对认知功能几乎没有或没有差异，并且可能对痴呆严重程度几乎没有或没有影响。
总体而言，Aβ-mAbs的净临床效益仍不确定，临床疗效有限，并存在安全问题，包括淀粉样蛋白相关影像学异常(ARIA)。超过18个月的长期安全数据仍然有限，在代表性不足人群中的证据也不充分。
评估MCI和轻度AD痴呆患者中Aβ-mAbs的疗效和安全性
当前的综述解决了在轻度认知障碍和轻度阿尔茨海默病痴呆患者中缺乏全面的、基于GRADE的Aβ-mAb疗效和安全性系统评价的问题。所有相关研究文章均来自CENTRAL、MEDLINE(PubMed)、Embase和两个临床试验注册库，并进行了额外的参考文献检查和引文搜索。最近一次搜索是在2025年8月进行的。考虑了至少12个月的随机对照试验，将Aβ-mAbs与轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病痴呆(平行组和集群设计)的安慰剂进行比较。
关键结局包括认知功能、痴呆严重程度、功能能力、淀粉样蛋白相关影像学异常(ARIA)、症状性脑出血、严重不良事件和全因死亡率，在12、18、24和超过24个月进行评估。结果使用逆方差随机效应荟萃分析进行汇总，证据确定性使用GRADE进行评级。
纳入的随机对照试验揭示了适度的疗效和持续的安全权衡
在已确定的记录中，最终纳入了17项安慰剂对照随机对照试验(RCTs)，共纳入20,342名参与者。所有试验均采用平行组随机化，并在多个国家进行，持续时间在18个月至24个月以上。
参与者的平均年龄在70岁出头至中旬，女性占相当大比例。研究纳入了患有轻度认知障碍、轻度阿尔茨海默病痴呆或两者兼有的个体。大多数参与者正在接受标准护理认知药物，如胆碱酯酶抑制剂或美金刚。所有纳入的研究均由制药行业资助。
在18个月时，13项研究显示，与安慰剂相比，Aβ-mAb治疗在阿尔茨海默病评估量表-认知分量表(ADAS-Cog)测量的认知功能方面可能几乎没有或没有差异，证据确定性为中等。在更长时间点的结果同样微弱且确定性较低。
在临床痴呆评定量表-总分(CDR-SB)上，与安慰剂相比，治疗患者在18个月时痴呆严重程度可能几乎没有或没有差异，证据确定性较低。这种模式持续到24个月及以后。
在几个经过验证的量表上测量的功能结局总体显示几乎没有差异，尽管某些测量表明在日常功能的某些方面有小幅改善，表明任何益处最多只是很小的，并且根据所使用的量表，证据确定性从低到中等不等。行为症状的证据在各研究中报告不一致，限制了明确的结论。
最显著的安全问题是脑磁共振成像(MRI)上的淀粉样蛋白相关影像学异常(ARIA)，这可能无症状，或在更严重的情况下引起神经系统症状。在18个月时，治疗患者中ARIA-E(水肿/渗出)更为常见，尽管有症状病例的绝对增加很小，证据确定性为中等。
关于ARIA-H(微出血)的证据有限且异质，无法对组间差异得出明确结论。在更长的随访中，ARIA-E发生率可能仍然升高，尽管这一证据的确定性较低。在18个月及所有其他评估时间点，治疗组和安慰剂组的严重不良事件和死亡率相当，证据确定性高。
结论
现有证据不支持Aβ-mAb在轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病患者中对认知功能、痴呆严重程度或功能能力具有临床意义的益处。这些药物带有显著的淀粉样蛋白相关影像学异常风险，而成功的淀粉样蛋白清除似乎并未转化为有意义的临床改善。未来的疾病修饰研究应探索替代的治疗作用机制。
期刊参考文献：
Nonino F, 等. (2026). 用于轻度认知障碍或阿尔茨海默病引起的轻度痴呆患者的靶向β-淀粉样蛋白的单克隆抗体。《科克伦系统评价数据库》. 4. 文章编号: CD016297. DOI: 10.1002/14651858.CD016297.
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