信息图："阿尔茨海默病无症状进程？这怎么可能？" 来源：荷兰神经科学研究所
每个人的老化过程各不相同，遗传、生活方式和环境等因素在其中发挥重要作用。部分个体能够健康地活到90岁甚至100岁，无需药物治疗且无脑部疾病。但这些人是如何在衰老过程中保持健康的？
来自约斯特·韦尔哈根研究组的吕克·德弗里斯（Luuk de Vries）及其同事迪克·斯瓦布（Dick Swaab）和英格·惠廷加（Inge Huitinga）分析了荷兰脑库的脑组织样本。该脑库存储了5000多名不同脑部疾病逝者的脑组织。
荷兰脑库的独特之处在于，除保存具有精确神经病理诊断的组织外，还完整记录了每位捐赠者的医疗史及详细症状发展过程。
弹性群体
研究团队发现了一类特殊人群：其大脑存在阿尔茨海默病病理特征，但生前从未表现出任何临床症状，即所谓的"弹性群体"。为何他们未出现症状而其他人却会患病？
吕克·德弗里斯解释道："这些人在分子和细胞层面发生的机制此前尚未明确。因此我们在脑库中寻找具有脑组织异常但未出现认知衰退的捐赠者。在所有捐赠者中我们仅找到12例，说明这种情况相当罕见。我们认为遗传和生活方式在抗病弹性中起重要作用，但确切机制仍属未知。"
"运动锻炼、保持认知活跃及广泛社交联系有助于延缓阿尔茨海默病发作。最新研究还发现，接受大量认知刺激者（如从事复杂工作）能在出现症状前积累更多阿尔茨海默病理变化。"
"若能发现弹性的分子基础，我们将获得新药研发的突破口，这些药物可激活阿尔茨海默病患者体内的相关弹性机制。"德弗里斯补充道。
阿尔茨海默病群体与弹性群体对比
"当我们分析基因表达时，发现弹性群体的多项生理过程发生改变。首先，星形胶质细胞似乎产生更多抗氧化金属硫蛋白。这类细胞如同大脑的清道夫，提供神经保护作用。它们常向小胶质细胞求助，但后者攻击性较强，有时会加剧炎症反应。"德弗里斯继续说明。
"在弹性群体中，通常与阿尔茨海默病相关的小胶质细胞通路活性明显降低。此外，我们观察到'未折叠蛋白反应'——脑细胞自动清除错误折叠毒性蛋白的机制——在阿尔茨海默病患者中受损，但在弹性个体中保持相对正常。最后，我们发现弹性个体的脑细胞可能含有更多线粒体，确保更高效能量生产。"
但这些过程差异意味着什么？是因果关系还是伴随现象？
"仅从人类数据难以确定哪个过程触发疾病。必须通过改变细胞或动物模型中的特定因素并观察后续变化来验证，这是我们当前首要任务。"德弗里斯表示。
该研究成果已发表于《神经病理学通讯》期刊。
更多信息
吕克·E·德弗里斯等，《阿尔茨海默病弹性个体的基因表达谱揭示金属硫蛋白与线粒体相关基因高表达且未折叠蛋白反应无变化》，《神经病理学通讯》（2024）。DOI: 10.1186/s40478-024-01760-9
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