阿尔茨海默病的谜题
尽管全球范围内已进行了三十多年深入的研究以更好地理解阿尔茨海默病，但围绕这种疾病仍存在众多未解之谜。
阿尔茨海默病是一种缓慢进展的脑部疾病。在患者体内，一种称为β-淀粉样蛋白的蛋白质形成粘性斑块沉积在大脑中，而tau蛋白则扭曲缠绕，形成神经纤维缠结，最终杀死脑细胞，导致记忆力、思维和推理能力的丧失。
美国疾病控制与预防中心表示，目前约有540万美国人患有阿尔茨海默病，随着人口老龄化加剧，未来几年这一数字预计将迅速增长。研究人员目前正在致力于更好地理解该疾病的病因，同时改进检测、预防和治疗方法。
圣路易斯华盛顿大学医学院神经病学教授、奈特阿尔茨海默病研究中心主任约翰·莫里斯博士表示，在过去15年中，生物标志物（生物标记物），包括正电子发射断层扫描(PET)等新型脑部成像技术，以及分析脑脊液的新方法，已帮助研究人员检测出阿尔茨海默病患者脑功能的早期变化。
莫里斯说，例如，研究人员现在可以使用能够与斑块中的淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结中的tau蛋白结合的放射性示踪剂，通过PET扫描观察大脑内部，检测是否存在与阿尔茨海默病相关的变化。
此外，他们可以进行腰椎穿刺抽取脑脊液样本，并用它来测量一个人是否具有低浓度的β-淀粉样蛋白和高浓度的tau蛋白，这两者都与阿尔茨海默病的诊断相关。
尽管取得了这些进展，波士顿布莱根妇女医院安·罗姆尼神经疾病中心的联合主任丹尼斯·塞尔克博士表示，阿尔茨海默病的许多方面研究人员仍只是部分理解。塞尔克博士已从事阿尔茨海默病病因研究超过30年。
塞尔克说，对于阿尔茨海默病患者及其亲人而言，最需要解决的谜题是找到这种神经退行性疾病的既安全又有效的治疗方法。
根据这两位研究人员的观点，以下是阿尔茨海默病的六大未解之谜，以及为解决这些问题而正在进行的工作。
谜题：阿尔茨海默病的安全有效治疗方法是什么？
塞尔克表示，尽管这不是一个完全的谜题，因为许多实验性治疗的临床试验正在进行中，但研究人员正在努力寻找能够减缓阿尔茨海默病发展甚至预防其发生的既安全又有效的治疗方法。
塞尔克帮助开创了关于"淀粉样蛋白假说"的广泛研究，该假说认为大脑中一种称为β-淀粉样蛋白的产生和清除之间的不平衡是触发阿尔茨海默病的原因。
塞尔克说，某些"粘性"淀粉样蛋白在大脑中积聚并形成斑块，可能会使与记忆相关的细胞短路。他表示，如果存在能够控制或减少这种斑块积聚的疗法，人们就不会变得健忘。
塞尔克表示，他对一种名为aducanumab的药物最近的试验结果感到鼓舞，这是一种基于抗体的免疫疗法。该药物在一年内每月静脉注射给165名早期或轻度阿尔茨海默病患者，这些患者的大脑中有斑块积聚的证据。
与服用安慰剂的参与者相比，服用该药物的参与者在六个月内开始显示出β-淀粉样蛋白斑块数量的减少。根据研究结果，到一年时，更多的β-淀粉样蛋白已被清除。研究人员发现，认知能力下降似乎以剂量依赖的方式减缓，这意味着接受较高剂量的患者显示出更大程度的减缓。
塞尔克告诉Live Science，服用该药物的参与者并没有变得更好，但疾病的进展得到了稳定。关于该药物的安全性，约30%的参与者经历了脑内液体平衡的短期变化，这是一种在试验期间自行消失的副作用，还有少数人出现了头痛。
塞尔克表示，目前这种基于抗体的疗法看起来有效且安全，针对该药物和其他基于抗体的治疗方法的更大规模试验正在进行中。
谜题：为何一些前景看好的药物的临床试验未能显示积极结果？
莫里斯告诉Live Science，在过去15年中，一些备受瞩目的有前景疗法的临床试验结果令人失望的一个原因是，这些试验包含了可能没有阿尔茨海默病的人。由于测试过程不完善，一些参与者可能被纳入这些试验，他们表现出类似阿尔茨海默病的症状但实际上患有另一种形式的痴呆。他表示，现在参与实验性药物试验的人需要在生物标志物测试中呈阳性，才能参与研究。
莫里斯说，另一种原因是药物在试验中似乎不起作用，可能是因为参与者的疾病已经太晚期。他表示，当老年人出现思维和记忆能力下降的症状时，大脑已经被斑块和缠结所损害，并且已经发生了脑细胞的损失。
莫里斯表示，现在生物标志物可以更好地识别哪些老年人应该参与药物试验，研究人员可以在疾病的早期阶段——症状出现前的数年甚至数十年——引入实验性药物，以观察这些药物是否可能减缓或阻止大脑中阿尔茨海默病的进程。
谜题：淀粉样蛋白斑块沉积后脑细胞如何死亡？
莫里斯表示，阿尔茨海默病的许多疾病过程方面对研究人员来说仍然不清楚。但疾病可能始于大脑中淀粉样蛋白斑块的异常代谢，这引发了一系列有毒事件。他解释说，这些事件可能会激活引发炎症的免疫系统细胞，或者可能对脑细胞造成某种其他类型的损伤。
莫里斯表示，由于该疾病导致的广泛脑部变化，未来的治疗可能需要使用多种药物，针对阿尔茨海默病过程的不同方面，而不仅仅是大脑中淀粉样蛋白的积聚。
事实上，一些研究人员认为不太可能有一种单一的药物可以治疗阿尔茨海默病。更有可能的是，将出现一种药物组合，就像成功治疗艾滋病和某些癌症所用的治疗方法一样，针对多个不同目标。这些药物可以针对基础疾病本身，以及阻止或延缓导致症状恶化的脑细胞损伤。
谜题：大脑中发现的斑块和缠结之间有什么关系？
塞尔克表示，自1906年阿尔茨海默病首次由Alois Alzheimer描述以来，研究人员就已经知道阿尔茨海默病患者大脑中存在斑块和缠结。但该疾病的一个重大谜题是这两种疾病标志物之间可能存在何种关系。
塞尔克告诉Live Science，科学家们通过发现斑块在大脑中首先形成，然后才出现缠结，已经部分揭开了这一谜题的答案。他还说，已知β-淀粉样蛋白的积聚会对神经细胞造成损伤，而tau蛋白则在神经细胞内扭曲形成缠结。
但塞尔克表示，研究人员还不确切知道这些斑块和缠结如何影响脑功能，最终导致阿尔茨海默病的记忆问题、行为变化和其他症状。他还补充说，他们也不知道斑块中的淀粉样蛋白和缠结中的tau蛋白是单独工作还是共同作用来损伤神经细胞。
塞尔克表示，这些就是为什么仅针对减少淀粉样蛋白积聚的疗法可能不足以治疗阿尔茨海默病，以及为什么可能还需要一种帮助降低tau蛋白水平的药物的原因。
谜题：炎症与阿尔茨海默病有何关系？
阿尔茨海默病的另一个特征性脑部异常是炎症——即大脑中免疫细胞的过度活动。
尚不清楚炎症是阿尔茨海默病的结果，还是炎症过程在疾病发展中起作用。炎症也可能是疾病的原因和结果。
塞尔克表示，已知的是大脑中存在一种称为小胶质细胞的免疫细胞，它们通常存在于大脑中以清除感染，有助于保护大脑。还有很好的证据表明，这些免疫细胞对大脑中过多淀粉样蛋白的积聚感到不安，使它们变得激动，导致小胶质细胞释放过多的蛋白质。
塞尔克表示，小胶质细胞释放过多蛋白质会在神经细胞之间的突触（连接）处引起问题。他说，科学家们想知道针对控制大脑炎症的药物是否也能帮助控制记忆问题。
谜题：为什么大脑的某些区域对阿尔茨海默病更为脆弱？
"研究人员对阿尔茨海默病在特定个人中如何表现还有很多不了解的地方，"莫里斯说。
并非每个人最初都有记忆问题：有些人首先出现行为变化，如缺乏同理心或抑制力丧失，而另一些人可能有语言困难，如在表达时出现问题或因为找不到合适的词而说话犹豫。还有一些人可能在解释视觉刺激方面有问题，并抱怨视力模糊或阅读写作困难。
莫里斯表示，科学家们不知道为什么人们表现出不同的疾病表现，尽管它通常首先影响短期记忆，如学习新信息，并通常涉及健忘。他说，尚不清楚是什么原因导致某些脑区首先受到疾病影响，而许多其他脑区在很大程度上仍正常运作。
莫里斯表示，随着阿尔茨海默病的进展，大脑中涉及记忆和思维以外的区域也会受损，在晚期阶段，一个人最终会出现广泛的大脑疾病。生物标志物的使用使科学家能够看到大脑中哪些区域在疾病的早期阶段受到攻击。
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