记忆与认知障碍：最新预防、诊断与治疗策略
在这场网络研讨会上，行为神经学家、加州大学旧金山分校(UCSF)记忆与衰老中心主任布鲁斯·米勒医学博士讨论了阿尔茨海默病(AD)、额颞叶痴呆(FTD)、帕金森病痴呆(PDD)以及路易体痴呆(DLB)。他提供了关于可治疗风险因素的专业见解，包括肥胖、高血压、睡眠呼吸障碍和其他决定因素。米勒博士描述了用于早期检测的血液生物标志物测试和鉴别诊断方法，其中包括一种基于人工智能的技术。他的演讲最后详细介绍了当前的药物治疗，如抗淀粉样蛋白抗体、最新的临床试验以及前景看好的新型抗tau蛋白疗法。
非常感谢大家的参与。今天很荣幸邀请到布鲁斯·米勒医生。他是神经学教授、UCSF记忆与衰老中心主任，也是额颞叶痴呆研究领域的权威专家。米勒医生的工作重新定义了神经退行性疾病的临床和研究方法。今天，他将分享关于痴呆症演变迹象的见解，涵盖生物标志物、典型表现以及对精准医学的影响。请与我一起欢迎布鲁斯·米勒医生。
谢谢大家。好的，我将简要概述这一问题的严重性，以及为什么你们中的许多人会遇到患有这些疾病的患者。我还将谈及高收入国家阿尔茨海默病患病率的下降趋势。我会讨论可治疗的风险因素，以及我们在生活方式上可以采取的措施，这是我接诊每位患者时都会考虑的问题。简要介绍三种主要退行性疾病——阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、帕金森相关痴呆的诊断方法，然后谈谈我们在生物标志物领域的巨大进展，这些进展帮助我们在患者病情严重之前诊断这些疾病。最后，我将介绍当前的治疗方法以及即将面世的新疗法。
我想你们都知道这些数据：全球每3秒就有1人患上痴呆症。约3/4的痴呆症患者未获得诊断。美国约80%的公众担心自己将来会患上痴呆症。但多达1/4的人认为我们对此无能为力，而实际上我们可以采取行动。全球约2/3的医疗从业者错误地认为痴呆是健康老龄化的正常部分。
这里出现了两个截然不同的故事。在低收入国家，患痴呆症的人数大幅增加。部分原因是低收入中等国家的人口正在老龄化。但另一方面，神经退行性疾病的风险因素正在增加。肥胖增加、空气污染物暴露增加、高血压治疗不足、孤独感等所有这些痴呆风险都在增加，使这些国家的人们更可能患上痴呆症。
但请看高收入国家（如我们国家）的曲线多么平缓。这里有一个重要发现：一项瑞士尸检研究（针对高收入国家的1600个大脑）显示，1976年至2006年间淀粉样蛋白显著减少。淀粉样蛋白——阿尔茨海默病相关蛋白——在每个年龄段（50岁以上人群）都在减少，这非常引人注目。这表明，随着年龄增长，这种疾病正变得越来越少见。它并没有消失，但确实变得不那么常见了。
我要读一下这段话：虽然由于寿命延长，全球痴呆症（包括阿尔茨海默病）患者数量正在增加，但在高收入和中等收入国家，生活条件的改善、更好的教育机会和改进的医疗服务可能降低了晚年患痴呆症的风险。这不正是我们在诊所的工作吗？确保在痴呆症出现之前解决认知障碍的可逆原因。
我们在美国正在积极应对哪些可治疗的风险因素？这是《柳叶刀》委员会的概述，虽然还有更多，但这些因素无疑导致了美国30%至50%的痴呆症：低教育水平、缺乏认知刺激、头部创伤、视力或听力丧失、缺乏锻炼、吸烟等。这些对你们来说都不意外，但我认为在我们这样的高收入人群中，我们正在认真对待每一个风险因素，这不是可以轻视的事情。这在痴呆症护理中非常重要。
阿尔茨海默病具有血管成分已越来越明确。此外，血管疾病的风险与阿尔茨海默病的风险相似。痴呆症常常是混合型的。血管风险因素可以改变，控制心血管风险因素对多个器官系统都有益处。对患者收缩压的改变具有极其重要的意义。我稍后再谈这一点。
关于预防，我认为我们必须考虑的几点：
首先，睡眠呼吸障碍是死亡的主要风险。我们都知道这一点，它会导致脑白质高信号、中风、心脏病，也几乎肯定是轻度认知障碍(MCI)和痴呆的风险因素。如果你有严重的睡眠呼吸暂停，会出现氧饱和度下降，动脉血氧饱和度大于90%的时间减少。这种氧气供应减少是认知障碍的极强风险因素，必须治疗。通常仅治疗睡眠呼吸暂停就能改善患者的认知能力。我们还相信，治疗睡眠呼吸暂停也能帮助预防痴呆。
另一个令人兴奋的新发现与睡眠和阿尔茨海默病有关。睡眠影响阿尔茨海默病病理。如果你睡眠不好（我稍后解释），你更可能产生阿尔茨海默病病理；相反，如果你的脑干睡眠中心已有阿尔茨海默病病理，这也会影响你的呼吸和睡眠。
与年龄相关的睡眠变化会触发阿尔茨海默病病理。这是如何发生的？我们知道，当我们进入深度睡眠（非快速眼动睡眠，即不做梦的深度睡眠）时，两件非常重要的事情会发生。第一，我们巩固记忆。如果你晚上没有进入深度睡眠，你将无法记住当天需要记住的事情，而如果你有良好的深度睡眠模式，则可以记住。另一件在深度睡眠中发生的事情是，我们的淋巴系统会清除有害的阿尔茨海默病蛋白（淀粉样蛋白、tau蛋白），而这个系统仅在我们处于非快速眼动慢波睡眠时才活跃。因此，如果我们能让你睡得更好，让你在非快速眼动睡眠中花更多时间，你不仅会记得更好，还能保护自己免受阿尔茨海默病的侵害。
多年来，我们的诊所在给人们使用像安定这样的药物，任何阻断深度睡眠的苯二氮䓬类药物都可能使我们的患者面临风险。我们为数不多的睡眠辅助药物之一曲唑酮（一种效果不佳的抗抑郁药，但却是很好的睡眠药物）似乎能帮助人们睡好并进入深度睡眠。因此，在我的诊室中，对于有严重睡眠问题且需要治疗但又不希望增加阿尔茨海默病风险的患者，这是我首选的药物。
我非常推崇地中海饮食。一般指南建议，考虑那些生活在"蓝色区域"（百岁老人聚居区）的人们：集体进餐、积极的生活方式、高度遵循包含大量水果、蔬菜和种子、鱼类优于肉类的饮食习惯的人，随着年龄增长更不容易出现认知障碍，甚至处于认知障碍早期阶段的人似乎也能从地中海式饮食中受益。这也是我们向患者宣传的内容。
体育活动是我的信条。几乎任何类型、中等强度、超过45分钟、任何频率的运动对大脑都有好处。我们可以看到记忆结构的变化，白质完整性更好，脑连接更强。我们进行了一项研究，发现体育活动与血液炎症标志物减少相关。在我们的"超级老人"群体中（70岁以上记忆力如20岁年轻人的人群），几乎每个人都是认真锻炼者。所以请来记忆与衰老中心，获取如何锻炼的指导。
抑郁症情况复杂，我将简要说明。它既是痴呆的风险因素，在某些情况下也是神经退行的早期症状。例如，我们的一位帕金森病医师Andrea Saratin发现，如果你在晚年出现焦虑或抑郁，你更可能发展为帕金森病。是你焦虑抑郁导致帕金森病吗？可能不是。Andrea展示的时间顺序表明，这可能是帕金森病的早期症状。因此，请考虑晚年 onset 焦虑和抑郁的含义，但也要治疗它。有一项研究表明，接受抗抑郁药物治疗的人实际上显示阿尔茨海默病蛋白积累减少。因此，当有人抑郁时，我从不接受"我不喜欢服药"的论点。他们需要心理治疗，如果需要抗抑郁药，我认为我们有很好的数据支持这一点。
最后的风险因素是空气中的颗粒物。最近的一项研究表明，污染使认知能力下降的风险增加81%，所有痴呆症风险增加92%。这是痴呆的一个重大风险因素，尤其对携带APOE4基因（主要的阿尔茨海默病风险基因）的人影响更大。颗粒物暴露导致β淀粉样蛋白错误折叠，对海马体造成选择性损伤，并减少海马体内的谷氨酸受体。我们可以尝试让患者居住在污染较少的地区，但我认为这也有社会影响，我强烈支持无污染环境。
这是起源于芬兰并已在全球推广的FINGER研究。阿尔茨海默病协会在推动这项研究方面发挥了关键作用，但他们在非洲、南美洲国家的工作开始取得良好成果。健康饮食、体育锻炼、血管代谢监测、减少孤独感、某些情况下的认知训练，我们在老年人群中开始看到更好的结果。因此，当与认知诊所的工作人员交谈时，请考虑为您的患者提供这些干预措施。我认为它们非常有益，而且它们不是唯一的解决方案，是的，药物不是我们需要考虑的唯一因素。预防血管疾病、锻炼、参与社交网络、保持精神活跃、定期看医生。这些是健康社会决定因素的现代信息。
关于我最喜爱的话题之一——尊重长者，我将简要谈4分钟。在我成为长者之前就制作了这张幻灯片，所以这不是自我推销。许多社会将长者视为独特资源，他们对年轻人有深远影响。如果不是非常钦佩我的祖父母，我就不会去印第安纳波利斯与他们同住，我也不会成为医生。因此，他们在我们所有人的生活中都非常重要。
长者实际上有某些优势。这些包括情绪技能，在建立社交关系方面更好。尽管健康状况逐渐恶化，长者的总体幸福感更高。我认为许多长者表现出增加的慷慨、创造力和智慧。我们希望保护这些特质。这里有一些在晚年完成最重要工作的例子：尤金·奥尼尔在患有帕金森病的情况下写出了他最伟大的戏剧。德·库宁在患有阿尔茨海默病的情况下成为更杰出的艺术家。拉威尔在进行性非流利性失语症的情况下创作了《波莱罗》，这是他最重要的作品之一。而且你看不到许多年轻的慈善家。这说明了老龄化过程的某些特点，也是我们在诊所中努力保护的美好方面。
这是我写过的一个故事，你可以听到背景中的《波莱罗》。这是安妮·亚当斯。她曾是一名生物学家。1994年，她停止工作去照顾遭遇事故的儿子。她对《波莱罗》着迷，她在这幅作品中为每个音符（她最喜欢的音符）赋予颜色，然后捕捉了这首作品蜿蜒上升的渐强，你能听到声音越来越大、音量越来越高，以及这种重复的节奏，它一遍又一遍地重复。
大约在她发展成进行性失语症前4年，她痴迷于《波莱罗》。拉威尔在发展成进行性失语症前约2年创作了《波莱罗》。因此，这两个人相隔近100年，都被锁定在这首非常不寻常的音乐作品中，并成为杰出的艺术家，甚至在她临终时，我们能够发现其生理学解释。
1994年，当安妮创作那幅美丽的《Unraveled》时，她开始头痛，于是做了MRI扫描（与临床症状无关）。在她发展成进行性失语症前约4年，她的大脑显示左前额区域布罗卡区严重萎缩。因此，她正走向进行性失语症，但当时无症状。在这段视觉痴迷期，她创作了我见过的最美丽的画作，她大脑后部特别是右侧（视觉区域）的功能活动和体积都增加了。大脑正在重塑自己。
这对安妮来说是独特的吗？不。所有退行性疾病都会发生这种情况。阿尔茨海默病始于大脑后部，但在早期阶段，这些情绪区域的活动和体积增加。因此，我认为这个故事在艺术方面非常有趣，对于我们在诊所看到的人也非常有趣。他们有巨大的缺陷，但也有大脑某些区域工作得非常好，因此利用这些大脑区域非常重要。
这是我与Adi Friedberg进行的一项研究。我不打算详细介绍，但它向我们展示的是，我们拥有的每位额颞叶痴呆患者的图像都显示大脑后部（视觉皮层）活动增加。因此，视觉皮层被上调，他们对视觉更感兴趣，视觉活动更活跃，但并非所有人都成为艺术家。在左颞叶退化的群体中，近7%的人成为艺术家，更多人成为优秀的园丁。他们发展出更强的视觉技能。因此，我认为通常语言区域会抑制我们的视觉处理，在这些退行性疾病的早期阶段，我们的患者具有增强的视觉能力。让我们利用这一点。让他们与艺术家合作。让他们从事木工项目。让我们利用他们仍然存在的强大优势。
诊断方面，我们该怎么做？
首先，如果不问，我们就不知道。所以询问是否有问题。使用你喜欢的任何工具评估是否存在认知障碍。我每年去看医生时都会做MOCA测试。到目前为止，我表现良好。评估认知障碍的可治疗原因，如甲状腺、维生素B12问题。在某些情况下，你可能需要检查肾脏、肝功能是否异常。评估以确定这是否只是不影响功能的轻度认知障碍，或者功能是否受损，更适合诊断为痴呆。然后讨论诊断，制定护理计划。
我想你们想让我谈的一个问题是痴呆与谵妄的区别。何时应担心谵妄？我认为我们总是担心这一点。如果你的一位患者突然恶化，出现发烧。我想你们都知道，并非所有老年人都会出现发热反应，但如果你诊所中有人出现发烧并急性恶化，你必须假设这是谵妄。意识波动，有时非常警觉，有时嗜睡。我喜欢使用的测试是数字前向测试。几乎任何人都应该能记住至少5个数字。我做的另一个测试是：每当我说出字母A时就举起手，E、F、A、M、A，在谵妄患者中无法保持这种警觉性。还有幻觉、肌阵挛。所以，当你看到谵妄时，要治疗它。最重要的是，你要寻找病因。我们都会寻找尿路感染，确保没有胸部感染。如果某人病得很重，我们需要检查脑脊液。进行常规代谢检查，考虑心力衰竭、药物，这是否可能是癫痫。这些是我考虑和担心谵妄时通常会做的事情。
大多数情况下，你们在诊所中会看到患有痴呆症的人，即与功能下降相关的认知能力进行性丧失。痴呆症有许多原因，永远不要止步于"痴呆"这一诊断。你确实想知道潜在的病因。阿尔茨海默病、慢性创伤性脑病、帕金森相关痴呆或路易体痴呆。因此，痴呆只是一个更大的类别。
这是疾病进展过程，这是我们生活的新世界。这与我成长时对痴呆的看法不同。这是进展过程，Randy Bateman向我展示了家族性阿尔茨海默病的一个统计数据：淀粉样蛋白的血液生物标志物在症状出现前19年就呈阳性。这就是为什么在我们的诊所中，我们对认知障碍的风险因素做了大量工作，但请记住，这是一个非常缓慢的过程。大脑中缓慢积累的分子，在某人发展为轻度认知障碍时，脑容量开始减少。对于某些退行性疾病，神经丝蛋白水平升高（主要是额颞叶痴呆），某些疾病中存在炎症证据，但请注意疾病进展的漫长过程。我们如何应对这一情况？
好的，这是我的简单表格。我认为，阿尔茨海默病的首发症状通常是记忆问题，如找不到车或钥匙、空间障碍，有时更多表现为语言问题、找词困难；额颞叶痴呆则是行为问题、行为问题、行为问题，如失抑制、成瘾行为、对亲人的同理心丧失，这些都是额颞叶痴呆患者在严重认知障碍前表现出的症状。
帕金森相关痴呆的临床表现谱系非常不同。在你看到运动变化（帕金森症）之前，你会发展出睡眠障碍、快速眼动行为。这些人会在睡眠中表现梦境。他们会出现抑郁、焦虑障碍，有时非常严重，与他们早年经历的完全不同，有时会出现性功能障碍、自主神经问题，有时难以维持血压。因此，在早期阶段看到这些人时，临床症状非常不同。如果你在晚期看到他们，所有这些症状会合并在一起，因此诊断会困难得多。但事实上，仅凭病史，80%的人可以做出相当好的诊断。
MRI，学会自己看。阿尔茨海默病通常表现为弥漫性萎缩，但顶叶和内侧颞叶萎缩；额颞叶痴呆表现为额叶表现；帕金森相关痴呆则不太精确，但往往表现为后部病变。
不同治疗方法：阿尔茨海默病和帕金森相关痴呆使用胆碱酯酶抑制剂。现在我们有针对阿尔茨海默病的抗淀粉样蛋白疗法。抗抑郁药实际上是治疗额颞叶痴呆的最佳疗法。
简要介绍阿尔茨海默病的病理：淀粉样蛋白在某人出现症状前约20年就开始在大脑中积累。因此，如果你认为某位患者患有阿尔茨海默病，而他们的PET扫描或生物标志物上没有淀粉样蛋白，那么他们患阿尔茨海默病的可能性非常小。tau蛋白PET扫描显示，tau蛋白异常发生得晚得多，通常在某人开始出现症状时发生，代表异常磷酸化的tau蛋白。
这就是阿尔茨海默病的PET表现。我们现在有很好的阿尔茨海默病血液检测方法，其中一些已获得FDA批准。我在诊所接诊的几乎每位患者都使用这些检测。目前可用的两种检测方法是磷酸化tau蛋白217和181，它们不仅捕捉异常tau蛋白，还是淀粉样蛋白β的标志物。更好的检测可能是磷酸化tau蛋白217。它在轻度认知障碍和阿尔茨海默病痴呆中呈阳性，我认为这是我们的一项真正有用的工具，而且非常无创。
这显示了一些磷酸化tau蛋白的情况。它与tau PET强烈相关，因此我认为这种检测越来越多地用于决定某人是否患有阿尔茨海默病，以及我们是否希望降低大脑中的淀粉样蛋白。这是一个巨大的发展。
我要指出的是，对于许多疾病（我们在UCSF正在研究这一点），几乎所有的额颞叶痴呆都没有好的生物标志物。阿尔茨海默病通常与一种称为TDP-43的蛋白聚集体相关。这被称为边缘相关性，创伤性脑病，这是我们目前还无法测量的。对于帕金森病，我们开始获得脑脊液检测，但距离真正好的帕金森病生物标志物还有很长的路要走。但正在研发中。
我们正在大量使用AI方法，将使用病理证实的病例，对图像进行自动分析，预测某人是否患有阿尔茨海默病、额颞叶痴呆或其他疾病。这即将到来，我预计在4到5年内，我们所有人都会以某种方式使用AI来帮助我们在诊所中诊断患者。我认为精确诊断并不特别困难，但AI会帮助我们。
治疗方面：
多奈哌齐，别忘了它。在这个每个人都在使用淀粉样蛋白抗体的时代，我提醒你们，在100多项胆碱酯酶抑制剂试验中，安慰剂组患者在一年内显著恶化。而服用多奈哌齐的患者平均提高了约3分迷你精神状态评分，到年底时回到基线，但安慰剂组在整个一年中持续下降。因此，为患者考虑这一点非常重要。
我要公平对待所有药物。我承认，我主要将多奈哌齐用于阿尔茨海默病，只是习惯了。我几乎从不口服利斯的明，我认为它会引起更多恶心和胃肠道不适。我使用利斯的明贴片治疗帕金森相关痴呆，因为我认为这方面的数据更好。
另一个建议：美金刚的数据非常好，它可以减缓进展，有时有助于缓解激动，在中重度阿尔茨海默病中有效。它在轻度认知障碍或早期阿尔茨海默病中完全无用。没有数据支持其使用。因此，早期使用胆碱酯酶抑制剂，在中重度阶段考虑美金刚。
关于行为治疗，我要指出，它会导致显著的护理者压力，危及护理者和患者，降低生活质量，导致功能加速下降，常常导致我们使用化学约束，这会削弱患者行走的能力，而且许多抗精神病药物都有黑框警告，所以我真的尽量避免使用它们。
我的行为治疗方法是：识别问题。如果问题足够良性，我们可能不需要治疗。像关注患者一样关注护理者和家庭。尝试环境干预，现在有一个医疗保险批准的路径，你可以使用护理团队导航员帮助家庭应对问题。
在上述基础上，我问的两个主要问题是：他们服用了太多药物吗？缺陷是由于胆碱能问题还是血清素缺陷引起的？抗抑郁药可能对某些患者有帮助，胆碱酯酶抑制剂对其他人有帮助，这些通常是我治疗行为问题的首选。
抗淀粉样蛋白疗法现在在美国、欧洲、澳大利亚以及南美洲一些地区的许多诊所中成功使用。我们有两个FDA批准的药物：lecanemab和donanemab。向你们展示的是，与安慰剂组相比，这些人在76周内表现略好。这不是治愈，不是奇迹，但它减缓了进展。
Lecanemab是一种单克隆抗体。它帮助你的免疫系统靶向特定蛋白质以被清除，在这种情况下是淀粉样蛋白。它每两周静脉注射一次。现在你可以每月注射一次。它不能治愈阿尔茨海默病，但适度减缓了进展。仅适用于早期患者。因此，我们只将这些药物用于轻度阿尔茨海默病或轻度认知障碍且已证明大脑中有淀粉样蛋白的患者。
Donanemab情况类似。这里展示的是患者接受这种抗体后如何清除大脑中的淀粉样蛋白。这是76周后的情况，donanemab几乎清除了阿尔茨海默病患者大脑中的所有淀粉样蛋白。为什么它不能治愈阿尔茨海默病？因为tau蛋白对临床状态也极其重要，而它不能很好地清除tau蛋白。
副作用不应轻率对待。我们有一个特殊委员会考虑治疗问题。头痛、静脉注射反应、脑内小出血。在大型研究中，约4%的参与者出现小出血，0.4%因脑出血死亡。这个比例不高。在我们中心，由于我们谨慎选择治疗试验对象，这一比例要低得多。因此，如果人们有小出血，他们不会接受这种治疗。我们对APOE4非常谨慎。这些是出血的表现。它们可能导致水肿（称为ARIA-E），并显示这些小黑点（出血）。当怀疑阿尔茨海默病时，我会查看每位患者的MRI，看他们是否有任何这些黑点。
未来治疗方法，我快讲完了。这是由UCSF的Adam Boxer领导的进行性核上性麻痹(PSP)和阿尔茨海默病的大型试验。这是全美范围内的试验，人们正在接受降低淀粉样蛋白和tau蛋白或仅降低tau蛋白的治疗。我对这些治疗方法非常期待。我认为它们将比仅降低淀粉样蛋白更有效。因此，请让您的患者参与这些试验，并关注结果。我认为它们将非常令人兴奋。
最后，我要说的是，我们在UCSF有一个特别计划，与诺贝尔奖得主David Baker合作，为非阿尔茨海默病痴呆寻找更好的生物标志物。溶酶体是细胞清除坏蛋白的地方。Amy Gao和Martin Kampmann正在研究改进溶酶体功能以更好地清除坏蛋白的方法。Martin Raappe以类似方式研究蛋白酶体，然后我们与诺贝尔奖得主Jennifer Doudna合作，使用CRISPR技术切除单基因病因导致痴呆患者的坏基因。因此，我认为未来是光明的。
最后一点：痴呆症很普遍。我们需要精确识别生物亚型。抗淀粉样蛋白疗法显示轻度疗效。抗tau蛋白疗法即将到来。我们是否需要多种化合物？可能是。我们是否处于早期阶段？是的。但我认为我们没有走错路。我认为我们正在做正确的事情。让我就此停止，并留出时间回答你们可能有的任何问题。
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