来自一位阿尔茨海默病患者的尸检数据显示，治疗后淀粉样蛋白清除彻底的脑区，其下游tau蛋白积累和脑退化程度更低。
据宾夕法尼亚大学的爱德华·李医学博士在阿尔茨海默病协会国际会议上报告，淀粉样蛋白清除似乎优先发生在脑回顶部。该病例报告发表于《美国医学会杂志》，它有助于将淀粉样蛋白清除与下游生物学获益联系起来，而不仅仅是降低淀粉样蛋白PET信号，李博士指出。
“研究表明，淀粉样蛋白清除的位置和完全程度至关重要，”李博士告诉MedPage Today。“清除近乎完全的脑区tau蛋白积累更少，萎缩更慢，而残留淀粉样蛋白的区域看起来更像未经治疗的阿尔茨海默病。此外，淀粉样蛋白从脑回顶部清除的效率可能高于脑沟深处。”他补充道。
“虽然这只是单个患者的病例报告，但它提供了重要的概念验证——广泛的淀粉样蛋白清除可能是实现tau病理和神经退行性变化方面有意义的下游效应所必需的，”李博士强调。“这些发现也引发了关于脑清除通路的新问题，有助于改进未来的抗淀粉样蛋白疗法。”
该研究涉及一位50多岁的男性患者，患有轻度认知障碍，携带与阿尔茨海默病风险增加相关的p.R47H TREM2变异体。他在一项临床试验中接受了阿杜卡努单抗。李博士及其同事在分析中还包括了14例未治疗对照者的数据，这些对照者按年龄或是否存在TREM2变异体进行匹配。
阿杜卡努单抗于2021年获得美国食品药品监督管理局加速批准；该抗淀粉样蛋白抗体于2024年被制药公司停产。另外两种靶向淀粉样蛋白的疗法——仑卡奈单抗和多奈单抗——已在成功的III期试验后获得FDA全面批准。
该患者在4.5年内接受了30次阿杜卡努单抗治疗，并经历了三次独立的淀粉样蛋白相关影像异常伴水肿事件。他实现了部分淀粉样蛋白清除。其简易精神状态检查评分从26降至20，功能损害增至轻中度痴呆。
治疗后，患者病情稳定约2年，随后出现行为症状恶化。他在接受最后一剂阿杜卡努单抗后4年去世。尸检显示其大脑淀粉样蛋白分布不均，深层皮质层淀粉样蛋白水平高，浅层皮质层水平低。
与未治疗对照者相比，患者低水平淀粉样蛋白优先出现在脑回顶部，并伴有尸检时较少的tau病理以及体内磁共振成像上更慢的纵向萎缩。而淀粉样蛋白负荷高的区域见于脑沟深处，其尸检时tau病理水平与未治疗对照者相似。
梅奥诊所的大卫·克诺普曼医学博士（未参与该研究）指出，该患者的临床病程和阿杜卡努单抗暴露情况复杂，因此很难对其治疗获益提出主张或得出结论。
克诺普曼博士指出，在淀粉样蛋白被清除的浅层和深层皮质层区域，tau负荷局部减少是一个新颖的组织病理学发现，支持淀粉样蛋白减少具有下游获益的假设。
“其推论是，区域性的全面淀粉样蛋白清除似乎是影响tau积累的先决条件。此外，淀粉样蛋白完全清除的区域脑容量损失更少。”他在给MedPage Today的邮件中写道。
“据我所知，关于淀粉样蛋白清除、tau积累和容量损失减少之间的治疗关联性，这可能是首次证明治疗中断了假设的‘升高的淀粉样蛋白→升高的tau病变→皮质容量损失’这一序列。”克诺普曼补充道。
伦敦大学学院的巴特·德斯特鲁普医学博士（也未参与该研究）表示，尽管该报告基于单个病例，其发现必须谨慎解读，但它提供了直接证据，表明抗体与其预定靶点结合并产生了生物学上有意义的效果。
“同时，斑块清除并不完全，且在脑区之间差异显著。这种不完全且不均匀的靶点结合可能有助于解释为何这类治疗的认知获益迄今为止相对有限。”德斯特鲁普告诉MedPage Today。
“这些发现很可能会推动改进治疗性抗体在脑内穿透和分布的努力。”他指出。“一种有前景的方法是给抗体配备血脑屏障穿梭体，这可以增强其进入更深脑区的转运，并产生更均匀的治疗效果。”其中一些方法也可能降低淀粉样蛋白相关影像异常的风险，但这需要在临床研究中确认，德斯特鲁普说。
携带p.R47H TREM2变异体可能会改变淀粉样蛋白与tau之间的关系或治疗反应，但李博士及其合著者指出，携带TREM2变异体的未治疗对照者并未表现出与患者相同的模式。他们补充说，没有治疗前的tau PET来评估阿杜卡努单抗治疗后的纵向变化。
本研究得到了美国国立卫生研究院、宾夕法尼亚州卫生厅、阿尔茨海默病协会、弗雷德和芭芭拉·厄布家族基金会、德克兰家族PPA研究基金以及沙纳汉家族基金会和巴里斯特家族基金会捐赠的资助。
李博士报告了与Wavebreak Therapeutics、礼来公司、特拉华社区基金会和陈-扎克伯格研究所的关系。克诺普曼博士报告了与百健公司和罗氏公司的关系。德斯特鲁普博士与卫材、礼来和强生公司存在关系。
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