阿尔茨海默病患者的尸检数据显示，经治疗后淀粉样蛋白清除较彻底的脑区，其下游tau蛋白沉积和脑退化程度显著减轻。
脑科医生爱德华·李博士（宾夕法尼亚大学）在阿尔茨海默病协会国际会议上报告称，淀粉样蛋白清除似乎更倾向于发生在脑回crest区域。该病例报告已发表于《美国医学会杂志》。李博士指出，该研究将淀粉样蛋白清除与下游生物学获益联系起来，而不仅限于降低淀粉样蛋白PET信号。
"研究表明淀粉样蛋白清除的位置和彻底程度至关重要，"李博士向《今日医学》表示，"接近完全清除的区域tau蛋白沉积较少且脑萎缩速度较慢，而残留淀粉样蛋白的区域则呈现类似未治疗阿尔茨海默病的状态。研究还表明淀粉样蛋白可能从脑回crest清除的效率高于脑沟底部。"
"尽管这只是单例病例报告，但它提供了重要的概念验证：广泛的淀粉样蛋白清除可能是对tau病理和神经退行产生实质性下游影响的必要条件，"李博士指出，"该发现还提出了关于脑清除通路的新问题，有助于改进未来的抗淀粉样蛋白疗法。"
该研究对象为携带p.R47H TREM2基因变异（阿尔茨海默病高风险因素）的50多岁轻度认知障碍男性患者，曾参与阿杜卡努单抗（Aduhelm）临床试验。李博士团队在分析中纳入了14例未经治疗的对照组数据，这些对照组在年龄或TREM2基因变异方面与患者匹配。
阿杜卡努单抗于2021年获得美国食品药品监督管理局加速批准，后于2024年被制药公司停产。另外两种靶向淀粉样蛋白的疗法——莱卡涅单抗（Leqembi）和多纳单抗（Kisunla）——在成功完成III期试验后已获得FDA完全批准。
该患者在4.5年内接受了30剂阿杜卡努单抗治疗，并经历了三次淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）水肿事件。他实现了部分淀粉样蛋白清除，简易精神状态检查（MMSE）评分从26分降至20分，功能损害进展至轻中度痴呆。
停药后患者病情稳定约2年，随后行为症状恶化，最终在末次用药4年后去世。尸检显示其脑内淀粉样蛋白分布不均：深层皮质层淀粉样蛋白水平高，浅层皮质层水平低。
与未治疗对照组相比，该患者淀粉样蛋白水平较低的区域主要位于脑回crest，并与尸检中较少的tau病理及体内MRI显示的较慢脑萎缩速度相关。高淀粉样蛋白负荷区域则出现在脑沟底部，尸检时tau病理水平与未治疗对照组相当。
未参与该研究的妙佑医疗国际罗切斯特院区脑科医生戴维·克诺普曼博士指出，鉴于患者临床病程复杂且接受过阿杜卡努单抗治疗，难以对其治疗获益下定论。
克诺普曼博士强调："在浅层和深层皮质层淀粉样蛋白清除区域tau负担局部减少，这一新型组织病理学发现支持了淀粉样蛋白减少具有下游获益的假设。"他在致《今日医学》的邮件中写道："推论是，区域性的淀粉样蛋白完全清除似乎是影响tau蛋白积累的先决条件。此外，完全清除淀粉样蛋白的区域脑容量损失更少。"
"据我所知，治疗过程中淀粉样蛋白清除、tau蛋白积累与体积损失减少之间的关联，可能是首次证明药物干预中断了'淀粉样蛋白升高→tau蛋白病变→皮质体积损失'这一假说序列，"克诺普曼补充道。
未参与该研究的伦敦大学学院巴特·德斯特罗珀博士表示，尽管该报告基于单例病例且需谨慎解读，但它提供了直接证据：抗体成功作用于预期靶点并产生了具有生物学意义的效果。
"同时，斑块清除不完全且在脑区分布差异显著。这种不完全且不均匀的靶点结合可能有助于解释为何此类治疗的认知获益迄今为止相对有限，"德斯特罗珀向《今日医学》表示，"这些发现有望加强改进治疗性抗体在全脑渗透和分布的努力。一种有前景的方法是为抗体配备血脑屏障穿梭装置，这可能增强其向深层脑区的转运，产生更均匀的治疗效果。"德斯特罗珀指出，部分此类方法还可能降低ARIA风险，但需在临床研究中证实。
李博士及其合著者指出，p.R47H TREM2基因变异可能改变淀粉样蛋白与tau蛋白之间的关系或治疗反应，但携带TREM2变异的未治疗对照组并未呈现与患者相同的模式。他们补充说明，缺乏治疗前tau PET检查数据来评估阿杜卡努单抗治疗的纵向变化。
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