来自一位阿尔茨海默病患者的尸检数据表明，接受治疗后淀粉样蛋白清除彻底的脑区，其下游tau蛋白积累和脑退化程度较轻。
费城宾夕法尼亚大学的Edward Lee（医学博士、哲学博士）在阿尔茨海默病协会国际会议上报告了这一发现。他指出，淀粉样蛋白的清除似乎优先发生在脑回顶部。
该病例报告发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上。Lee表示，这有助于将淀粉样蛋白清除与下游的生物学获益联系起来，而不仅仅是降低淀粉样蛋白PET信号。
Lee告诉MedPage Today：“研究表明，淀粉样蛋白在哪里被清除以及清除的完全程度很重要。淀粉样蛋白几乎完全清除的区域，tau蛋白积累较少，萎缩速度较慢；而存在残留淀粉样蛋白的区域，其表现与未治疗的阿尔茨海默病非常相似。此外，淀粉样蛋白从脑回顶部清除的效率可能高于脑沟深处。”
Lee指出：“尽管这只是单一患者的病例报告，但它提供了重要的概念验证，即广泛的淀粉样蛋白清除可能是实现tau蛋白病理和神经退行性变方面有意义的后续效应的必要条件。这些发现还引发了关于脑清除通路的新问题，这可能有助于改进未来的抗淀粉样蛋白疗法。”
该研究涉及一名50多岁的男性患者，患有轻度认知障碍，携带与阿尔茨海默病风险增加相关的p.R47H TREM2变异。他在一项临床试验中接受了aducanumab（商品名Aduhelm）治疗。Lee及其同事在分析中还纳入了14名未治疗的对照者，按年龄或是否携带TREM2变异进行匹配。
Aducanumab于2021年获得美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准；该抗淀粉样蛋白抗体于2024年被制药公司停产。另外两种靶向淀粉样蛋白的疗法——lecanemab（商品名Leqembi）和donanemab（商品名Kisunla）——在成功的III期试验后已获得FDA的完全批准。
该患者在4.5年内接受了30剂aducanumab，并发生了三次独立的淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）伴水肿。他实现了部分淀粉样蛋白清除。其简易精神状态检查（MMSE）评分从26分降至20分，功能损害进展为轻至中度痴呆。
治疗后，患者稳定了约2年，随后出现行为症状恶化。他在接受最后一剂aducanumab后4年死亡。尸检显示，其大脑中淀粉样蛋白分布不均，深部皮层中淀粉样蛋白水平高，而浅层皮层中水平低。
与未治疗的对照者相比，患者低水平的淀粉样蛋白主要出现在脑回顶部，并且尸检时tau蛋白病理较轻，活体磁共振成像（MRI）显示的纵向萎缩较慢。淀粉样蛋白负荷高的区域见于脑沟深处，尸检时其tau蛋白病理水平与未治疗对照者相似。
未参与该研究的明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所的David Knopman（医学博士）指出，该患者的临床病程和aducanumab暴露情况复杂，因此难以就治疗获益做出断言或得出结论。
Knopman指出，在淀粉样蛋白被清除的区域（包括浅层和深层皮层），tau蛋白负荷出现局部减少，这是一项新颖的组织病理学发现，支持了淀粉样蛋白减少可带来下游获益的假说。
他在给MedPage Today的电子邮件中写道：“推论是，区域性的完全淀粉样蛋白清除似乎是影响tau蛋白积累的先决条件。此外，在淀粉样蛋白完全清除的区域，脑体积损失较少。”
Knopman补充道：“据我所知，关于治疗与淀粉样蛋白清除、tau蛋白积累和体积损失减少之间关系的发现，可能是首次证明治疗中断了假定的级联反应，即升高的淀粉样蛋白导致升高的tau蛋白病，进而导致皮层体积损失。”
同样未参与该研究的伦敦大学学院Bart De Strooper（医学博士、哲学博士）表示，尽管该报告基于单一病例，其发现必须谨慎解读，但它提供了直接证据，证明抗体与预定靶点结合并产生了生物学上有意义的效果。
De Strooper告诉MedPage Today：“与此同时，斑块清除不完全，且在不同脑区差异很大。这种不完全且不均匀的靶点结合可能有助于解释为什么这类治疗的认知获益迄今为止相对有限。”
他观察到：“这些发现可能加强改善治疗性抗体在脑内穿透和分布的努力。一种有前景的方法是为抗体配备血脑屏障穿梭体，这可能增强其进入更深层脑区的转运，并产生更均匀的治疗效果。”De Strooper表示，其中一些方法也可能降低ARIA风险，但这需要在临床研究中加以证实。
Lee及其合著者指出，p.R47H TREM2变异的存在可能改变淀粉样蛋白与tau之间的关系或治疗反应，但携带TREM2变异的未治疗对照者并未表现出与患者相同的模式。他们补充说，没有治疗前的tau PET数据可用于评估aducanumab治疗期间的纵向变化。
本研究由美国国立卫生研究院（NIH）、宾夕法尼亚州卫生部、阿尔茨海默病协会、Fred and Barbara Erb家庭基金会、DeCrane家族PPA研究基金以及Shanahan家庭基金会和Barrist家庭基金会的捐赠资助。
Lee报告了与Wavebreak Therapeutics、礼来公司（Eli Lilly）、特拉华社区基金会和Chan-Zuckerberg研究所的关系。
Knopman报告了与百健（Biogen）和罗氏（Roche）的关系。
De Strooper与卫材（Eisai）、礼来公司和强生公司（Johnson & Johnson）存在关系。
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