这是一个阿尔茨海默病研究突破的时代，然而对许多临床医生来说，这也是一个充满巨大不确定性的时期。我们目前正在应对对该疾病相互竞争的定义、几乎每周都有新生物标志物上市的市场，以及新型淀粉样蛋白抗体的临床推广。如何将这些快速发展的科学转化为日常实践？在本周的GeriPal播客中，我们与痴呆症专家Halima Amjad（哈莉玛·阿姆贾德）、Barak Gaster（巴拉克·加斯特）和Heather Whitson（希瑟·惠特森）一起坐了下来。
我们深入探讨了：
- 阿尔茨海默病定义的演变：一个人是否患有阿尔茨海默病，如果仅有一个异常的生物标志物（如阿尔茨海默协会所定义的），还是像国际工作组（IWG）建议的那样，淀粉样蛋白病理是必要条件但非充分条件？
- 基于血液的生物标志物在诊断中应扮演什么角色？它们应该在初级保健中使用吗？顺便说一句——我在最近一篇题为“阿尔茨海默病血液生物标志物在初级保健中的有限作用”的《美国医学会杂志·内科学》文章中阐述了我的观点。
- 淀粉样蛋白抗体在阿尔茨海默病治疗中的作用是什么？包括适用于哪些人？
我们涵盖了很多内容，并讨论了以下资源，您可以进行更深入的研究：
- 血液生物标志物资源：
- 《美国医学会杂志》文章“阿尔茨海默病血液生物标志物：防止意外后果”
- 《阿尔茨海默病与痴呆》文章“血液生物标志物在专科护理机构中检测认知障碍患者阿尔茨海默病病理学的系统评价和荟萃分析”
- 《美国医学会杂志·内科学》文章“阿尔茨海默病血液生物标志物在初级保健中的有限作用”
- 淀粉样蛋白抗体的适当使用推荐：
- Donanemab：适当使用推荐
- Lecanemab：适当使用推荐
- 初级保健资源：
- 初级保健认知项目
- 《美国老年医学会杂志》文章“大型卫生系统质量改进干预：提供培训和工具以改善初级保健中认知障碍的检测”
- 其他资源：
- 美国老年医学会最新的阿尔茨海默病在线课程
作者：Eric Widera
本播客不提供CME学分。要了解更多关于其他GeriPal剧集的CME信息，请点击此处。
Eric 00:13
欢迎来到GeriPal播客。我是Eric Widera。
Alex 00:17
我是Alex Smith。
Eric 00:18
Alex，我很喜欢这一集。今天我们要讨论阿尔茨海默病、淀粉样蛋白和抗体的方方面面。我们的嘉宾是谁？
Alex 00:29
今天我们请来了几位老朋友。这真是太棒了。我们非常高兴欢迎Heather Whitson，她是杜克大学的老年医学专家和研究员，并担任杜克-北卡罗来纳大学阿尔茨海默病研究中心的联合主任。Heather，欢迎回到GeriPal播客。
Heather 00:47
谢谢。很高兴我能回来。
Alex 00:49
我们还很高兴欢迎Halima Amjad，她是约翰霍普金斯大学的老年医学专家、研究员和痴呆症专家。Halima，欢迎回到GeriPal播客。
Halima 01:00
很期待今天的聊天。
Alex 01:01
还有Barak Gaster，他在新冠疫情前（当时我们还是纯音频播客）就曾加盟过。Barak是华盛顿大学的初级保健临床医生和痴呆症专家，也是认知与初级保健项目的主任。Barak，欢迎回到GeriPal播客。
Barak 01:21
很高兴来到这里。
Eric 01:23
我能说这太棒了吗？我们有三位痴呆症专家，其中两位是老年医学专家，一位是初级保健医生。我只是想强调这有多酷。但在进入正题之前，Heather，我想你有一个点歌要求给Alex。
Heather 01:40
是的，我想点我最喜欢的歌“Harmony Hall”，通常由Vampire Weekend演唱，但今天由Alex演唱。
Alex 01:48
为什么选这首歌？
Heather 01:50
我想我们可能会讨论基于血液的生物标志物，所以“Vampire”是灵感之一。但这也是我目前最喜欢的歌。
Alex 02:00
这是一首很棒的歌。我之前没听过，但我玩得很开心，我大显身手了一番。所以收听音频版的朋友们，你们会听到我用很多乐器演绎的版本。非常有趣。非常感谢你的点歌，Heather。这是其中的一小段。
Alex 02:25
（演唱）
Eric 03:53
太好了。谢谢你，Alex。
Barak 03:56
太棒了。
Alex 03:57
真是首好歌。
Heather 03:58
太爱这一首了。
Alex 03:58
谢谢。
Heather 03:59
太棒了。你唱得真棒，令人骄傲。谢谢你，Alex。
Eric 04:02
好了，我从最开头开始讲。
Eric 04:04
我们会有链接指向我们过去做过的关于淀粉样蛋白抗体的节目。思考如何在初级保健中诊断某人患有阿尔茨海默病。但你们不需要听那些——我们实际上要从最基础开始。我在想，Barak，你对初级保健医生进行了大量的培训，教他们如何诊断痴呆症，如何思考阿尔茨海默病，对吧？目前关于阿尔茨海默病的定义有很多相互竞争的版本，从更传统的需要同时具备临床和病理诊断，到完全基于生物标志物。你是如何向你培训的初级保健医生介绍阿尔茨海默病的？
Barak 04:53
是的。你知道，我们仍然处在一个充满变数的领域，每个人都在试图弄清楚所有这些词意味着什么。在我们为初级保健医生进行的培训（作为认知初级保健项目的一部分）中，我们绝对关注的、最核心的第一步是识别出有认知障碍的人。这是最重要的、巨大的一步，在初级保健中做出轻度认知障碍或痴呆症的诊断。在那之后，问题是认知障碍的可能病因是什么。我们明确指出，做出精确诊断常常是困难的，大多数人患有混合型痴呆，我们真的鼓励初级保健使用“阿尔茨海默”这个词，因为那是患者和家人都知道的词。如果他们走出诊室只听到“轻度认知障碍”，他们可能会想“呼，谢天谢地，我没有阿尔茨海默病”。大多数人没听说过“轻度认知障碍”。所以我们鼓励使用“阿尔茨海默”这个词，同时也要说明在将其确定为认知障碍的病因时常常存在很大的不确定性。
Eric 06:26
我能问一下吗？因为现在越来越多的声音主张阿尔茨海默病需要同时具备临床症状和病理证据。所以，实际上知道大脑里有淀粉样蛋白，同时有MCI或轻度痴呆或痴呆症，与说某人患有阿尔茨海默病但不知道大脑里是否有淀粉样蛋白，这两者你怎么看？
Barak 06:48
是的。我的意思是，我承认这其中还有很多不确定性。一个人可能患有阿尔茨海默病但血液生物标志物检测是阴性的。我的意思是，它对阿尔茨海默病并非百分之百敏感。因此，我认为重要的是要立足于MCI和痴呆症的临床综合征以及阿尔茨海默病的临床综合征，同时我们正在更好地了解是否有可能识别出认知障碍患者大脑中淀粉样蛋白斑块的存在，这将是一个更可靠的阿尔茨海默病诊断。
Eric 07:32
现在，Heather和Halima，你们在专科痴呆症诊所工作。你们如何定义阿尔茨海默病？我们应该如何谈论它？比如当我们与初级保健医生或患者交流时。先从你开始，Heather。
Heather 07:47
你知道，我觉得我们正处于这个疾病的一个关键节点，这个领域发展得如此之快，以至于我通常首先承认专家们之间并没有达成一致，承认存在不同的思想流派，有人不同意阿尔茨海默病应该在没有任何临床症状的情况下被诊断，而另一些人则强烈认为，如果我们想要达到一个阶段，特别是如果我们想要讨论风险降低（针对那些尚未出现毁灭性认知变化的人），那么转向纯粹的生物病理学理解是正确的选择。所以我首先承认我们正处于这个领域快速发展的节点，取得了许多可以说是颠覆性的进展，以至于存在持有不同观点的真正专家。我认为我们只能承认这一点。就我个人而言，我把牌摊在桌上。我属于可以接受在没有症状的情况下称之为阿尔茨海默病的思想流派。如果某人大脑中有淀粉样蛋白，我认为这就是阿尔茨海默病。
Eric 09:03
大脑中有淀粉样蛋白就是阿尔茨海默病。
Heather 09:06
对我来说，不仅仅是大脑中有淀粉样蛋白，而是要有符合阿尔茨海默病病理模式的淀粉样蛋白。问题在于我们目前的生物标志物或工具并不总能提供这种颗粒度。但如果我们可以知道这个人的淀粉样蛋白是因为阿尔茨海默病病理，那么我认为称之为阿尔茨海默病是有价值的。所以，临床前阿尔茨海默病在我的世界里是存在的。但我也承认，目前对此没有完全达成共识的问题在于，如果我告诉一个人他患有阿尔茨海默病，然后他告诉朋友和家人，说他们患有阿尔茨海默病，然后也许他们的保险公司知道了，或者雇主知道了，而他们不理解……
Eric 09:59
……他们只是在谷歌上搜索阿尔茨海默病是什么。阿尔茨海默病是一种痴呆症，你到处都能读到。它是一种痴呆症，是认知上的、进行性的疾病。这会让人觉得如果你有淀粉样蛋白，你一定会发展成阿尔茨海默病。但你不是一定会发展——从定义上讲你已经有了阿尔茨海默病。
Heather 10:18
没错，我的意思是，取决于你用什么搜索引擎，根据功能的不同，你可能看到一个告诉你它意味着一种东西的页面，也可能看到另一个告诉你不同东西的页面。
Eric 10:30
Halima，你站在哪一边？
Halima 10:33
我欣赏刚才说的“专家之间没有达成一致”，因为我想说我实际上属于另一个阵营。无论是在我的诊所还是与初级保健医生讨论这个话题时，我都说这确实是一个令人兴奋的时代。当我还在专科进修时，我们没有这些工具。就在过去两年里，我们才开始使用这些工具来更具体地诊断阿尔茨海默病。但对我来说，基础没有改变。那就是临床综合征的概念——除非你有轻度认知障碍或符合全因痴呆症标准，否则我不一定愿意进行检测。所以，开启生物标志物检测，走上那条路……我能理解从研究角度称之为“临床前阿尔茨海默病”的视角。但我认为我们在临床领域还没有到那一步，而且公众知道这个词的分量——一个人会觉得“我感觉完全正常，但现在有人告诉我我得了阿尔茨海默病”。所以我认为我们在朝那个方向走，但我仍然坚持，除非你有客观的认知障碍证据，否则我们还不一定走那条路。
Heather 11:44
所以我想完全同意Halima的说法，我们的临床实践在这方面没有任何区别。所以当我在我的临床世界里，实践临床医学时，我不会在认知未受损的人身上开生物标志物。因为我不开这些检查，所以我不会在认知未受损的人身上做出诊断。但我做了很多关于风险降低的研究。所以，在研究中，我相信许多事情都指向一个概念，即我们越早检测和治疗阿尔茨海默病的脑部变化，最终将导致认知问题。现在，一个人可能活完正常寿命而没有发生这种情况。所以对于那些活完了正常寿命的人，我会说他们患有阿尔茨海默病但无症状。但这都是在研究语境下。所以在临床上我完全同意你的看法。但对我来说，这只是思考诊断框架的改变。因为我认为我们也都知道，房间里的大象是，如果一种被发现对无症状但有特定生物标志物的人有效且安全的治疗方法出现，一切都会改变。但我们还没到那一步。
Barak 13:08
现在还没有。我采取的初级保健视角是，把它想成糖尿病。我们长期使用“糖尿病前期”这个术语，但这个概念有点模糊：这意味着什么？如何治疗糖尿病前期？这是否意味着你注定会发展成糖尿病？不，从初级保健的角度来看，这非常复杂。所以我真的鼓励初级保健医生对我们的理解保持谦逊：我们真的了解阿尔茨海默病的病理生理学吗？在某种程度上，我认为“阿尔茨海默前期”可能比“临床前阿尔茨海默病”更好，因为从初级保健的角度来看，这更有意义：很多人带着糖尿病前期生活了几十年，从未发展成糖尿病。对我来说，我还是要回到一点：关于阿尔茨海默病的病理生理学，我们仍然有很多不了解的地方。
Eric 14:18
好的，我有一个问题。听起来你们都同意我们不应该使用生物标志物来筛查认知未受损的人。是这样吗？我看到每个人都在点头。
Barak 14:31
是的。
Heather 14:32
是的。事实上，作为一名记忆专科医生，请千万不要筛查他们。不要，不要，不要开生物标志物。
Barak 14:42
坏主意，坏主意。
Heather 14:44
不要在专科医生那里开。请别这么做。
Barak 14:48
直接面向消费者的营销非常有害，非常不好。
Eric 14:55
哦，是的。健康展会上到处都是。人们在……
Alex 14:58
是的，正在发生，正在发生。
Barak 15:02
是的。
Eric 15:04
你们在专科诊所里有没有遇到这种情况？比如有人带着淀粉样蛋白检测结果走进来，但认知功能正常？
Heather 15:12
是的，是的。而且极度担忧。你知道，我刚才有点轻描淡写，但老实说，我真的为这些人感到难过。他们做检测最常见的原因是家族史，所以他们目睹了痴呆症的折磨，这是他们最大的恐惧。而且他们认知未受损，通常非常关注健康，试图做有益的事情。总之，他们做了检测。我的问题是，当他们来就诊时，知道了这个信息，我没有什么可以告诉他们去做不同的事情。无论结果是阳性还是阴性，我们给他们的建议和没有这个信息时是一样的。但现在……
Eric 15:54
……健康饮食，锻炼，控制血压……
Heather 15:59
……风险降低，睡眠。是的，所有这些。
Halima 16:04
是的，我想说我们遇到的不是特别多，但我有几次是患者的子女联系我，因为他们的初级保健医生给他们开了检测。结果呢，检测值处于FDA批准的Luma Pulse测试的中间范围，或者有人仍然不确定，因为P-Tau181是阳性，但阳性预测值很差，PET扫描是阴性，但仍然需要额外的确认。所以很难说：你一开始就不应该做那个检测。你认知未受损。现在她做了淀粉样蛋白PET，不得不来看专科医生，走上了整套流程。
Eric 16:48
你对这样的人说什么呢，Heather？比如一个检测阳性、完全无症状（无论你如何定义，是第二阶段还是前期）的患者来了，你会告诉他们什么？
Heather 17:04
所以我告诉他们的是，我试图提供安慰：从某种意义上说，如果他们本身就有家族史，那本身就是一个风险因素。所以知道了这个新信息，如果他们认知未受损，这仍然只是一个风险因素，而不是一个判决或确定性。然后我真的尝试指出风险降低的机会。几乎每个人，如果你看看柳叶刀报告中列出的14个因素，我真的很努力地聚焦于讨论：有哪些事情是你觉得有机会改进以降低风险的？并努力把对话引向那个方向。
Eric 17:52
我们会附上柳叶刀关于风险降低的报告的链接。你提到了一个很好的点。我想知道，我们不用生物标志物进行筛查。Barak，你是告诉人们筛查认知障碍（MCI）吗？
Barak 18:10
是的。所以我们在认知初级保健项目中所做的工作，试图对筛查这个问题持开放和不可知论的态度。因为我不认为筛查是错误的。但这也不一定是我认为有充分证据表明应该大力鼓励的事情。
Eric 18:33
你是说USPSTF（美国预防服务工作组）？
Barak 18:38
是的，不是那个信息。当一个诊所进行筛查时，我会说，做得好。我认为这样做可能对患者有益。但我真正关注的概念是，我们面临的巨大瓶颈不是是否应该筛查，而是当出现请注意，由于对话在之前的思考中被截断，我将从我上次翻译中断的地方（即Barak谈论筛查瓶颈之后）继续，并一直翻译到对话的结束，然后以指定的结束格式输出。
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Eric 18:33
你是说USPSTF（美国预防服务工作组）？
Barak 18:38
是的。当我经历一个正在进行筛查的诊所时，我会说，做得好。我认为通过进行筛查，你可能在做有益的事。但我真正关注的是这样一个概念：我们面临的巨大瓶颈不是是否应该筛查，而是当出现一个问题时，无论它来自异常的筛查测试，还是有人说他们担心自己的认知功能，真正重要的后续步骤是帮助初级保健医生进行超越筛查步骤的认知评估。所以对我来说，我认为筛查是好的，没问题的，进行筛查的诊所做的也很好。但我认为我们浪费了很多时间争论是否应该筛查，因为这些都是可以的，但也有点棘手，存在一些不确定性。所以对我来说，关键问题不在于是否筛查，而是如何帮助那些出现担忧的人。
Eric 19:52
Halima，你看起来在思考这个问题。
Halima 19:56
是的，不，我的意思是我实际上完全同意。我通常更赞成那种积极主动的病例发现。对吧，关于筛查与病例发现的语义问题。所以我实际上一直比较认同专家工作组为年度健康体检制定的某些建议。那并不是说“你应该给每个人都做Mini-Cog测试”，而是说“你应该问一问，如果有担忧，就做一下Mini-Cog，或者如果你无法从其他人那里确认”。但我确实认为，一般来说，当我与初级保健医生交谈时，我就是告诉他们开始询问记忆力，开始询问大脑健康。就像我们询问所有其他我们更熟悉的症状和疾病一样，这样我们就可以更主动地发现，或者至少给予人们许可，让他们提出一个他们可能原本紧张、焦虑或不确定是否应该提出的主诉。
Barak 20:42
因为筛查是好的，而且确实存在。我认为筛查是重要的，做筛查是合理的事情，但这还不够。你知道，有很多患有轻度认知障碍的人在Mini-Cog测试中得分正常。没有一种两分钟的筛查工具对MCI有那么好的敏感性，以至于你筛查一下就完成任务了。
Eric 21:07
所以如果某人确实有主诉，你如何培训你的初级保健医生？评估怎么做？
Barak 21:13
是的。所以首先，多问一些关于担忧是什么的问题，确保这不是那种让人吓一跳但属于正常衰老的事情。但如果有真正的担忧，那么就应该安排一次专门的随访来做认知评估。这次就诊不谈膝盖疼痛，也不开糖尿病药，只做认知评估。并且要努力让家属或密友一同前来。然后评估包括三个部分：回顾可干预的原因、与患者和家属的面谈，以及某种认知诊断辅助测试。
Eric 21:58
比如生物标志物？
Barak 22:00
不，比如MoCA或类似的测试。
Eric 22:06
Heather，你怎么看？
Heather 22:07
我喜欢“病例发现”这个词。所以我非常支持主动的病例发现。而且我听到Barak也在说同样的话：你更担心的是有人只是做了筛查，然后因为六项筛查得分良好就判定“这个人没问题”。但我们都知道这样会漏掉很多病例。所以我也担心我们漏掉了外面很多病例。我认为现在主动病例发现和认知评估很重要的原因是，这可能会让我们转向治疗领域。但我们现在有针对认知症状患者的治疗方法。对于有认知症状的人，我认为他们值得进行讨论和考虑是否接受这些治疗。我说这话知道，我谈论过这些治疗的人中，选择不接受的人多于选择接受的人。但我们现在有针对认知缺陷且随后被发现淀粉样蛋白阳性的患者的治疗方法。我觉得越来越重要的是，我们不要错过那些可能从中受益的人。
Eric 23:25
所以你所说的治疗是淀粉样蛋白抗体，即lecanemab和donanemab。你如何与患者讨论关于它们的有效性和风险的已知与未知？
Heather 23:39
是的。我认为这因人而异。我得说，在我的诊所里，我在一个多学科记忆门诊工作。我们有精神科医生、神经科医生和老年医学专家、执业护师和助理医师，都在同一个办公区工作。我们都遵循同样的准则。除非符合使用推荐，否则我们不开这些药。所以我们不会完全像“牛仔”一样随意使用它们。但即使如此，就像医学中的所有事情一样，你可以在使用推荐范围内开药，但仍然存在真实的差异。所以我想再说一次，因为我认为把我们的牌放在桌面上很重要。如果你把我们八个人排成一排，会有一个谱系。我经常说，我总是把天平看作一边是风险，另一边是获益。对我来说，在普通人群中，风险获益比非常接近一比一。然后有时候特定的患者因素或优先级和目标会稍微改变它，使之更偏向风险或更偏向获益。我是那种，如果是我自己在考虑为自己用这些药，我不会服用一种药物，除非获益风险比明显倾向于获益。尤其是那种需要每两周或每月去输液的药物，还要做核磁共振，整套流程下来。
Heather 25:10
对我来说，所有这些都是风险这一边的：风险、牺牲、负担、成本。所有坏处都在一边，所有可能的好的方面在另一边。我知道我的同事们都很熟知文献，我信任他们。如果他们为自己做同样的决定，知道我所知道的一切，他们在同样的情境下比我更可能服用药物。而这恰恰强调了个人优先级、目标和价值观在天平两边的影响力。所以我想说的是，这是我作为老年医学医生以来经历过的最困难的对话。我们都知道我们有很多困难的对话。
Eric 25:55
你认为这些对话应该在初级保健中进行吗？比如提出来？
Barak 26:00
是的。我的意思是，这是我们在培训初级保健医生时收到的第一号问题：“这些药怎么样？”我认为初级保健医生了解这些药物、知道如何谈论它们非常重要。而且我想说，已有药物被证明比安慰剂有效，虽然它们不比安慰剂好很多，但它们优于安慰剂。一个人可能符合使用条件这件事，对初级保健医生来说是需要了解并能够舒适地谈论的重要事项。但我认为这不一定是头等大事。诊断轻度认知障碍之后最优先的事情，是处理那些容易解决的、可干预的因素，这正是初级保健医生一直在做的事情。所以我认为那是焦点和关键。但就像Heather说的，会有一些人会说：“我想马上和专家谈谈关于这些药的事。”我认为如果初级保健医生因为自己个人的偏好而妨碍或转移某人获得这种可能的验证，是一种失职。
Eric 27:24
是啊，我常常想这个问题。如果我有MCI或轻度痴呆并且符合指南，我会服用这些药吗？这是一个挣扎。我可能不会，仅仅是因为医疗上的负担。我连每天吃一颗降压药都不喜欢。所以这可能会影响我的想法。
Halima 27:47
Eric，我想说一件有趣的事。我有几个病人，他们在完成治疗后还怀念去输液中心。他们实际上很喜欢社交互动，护士们。所以，虽然我们很多人把输液看作一种负担，但我想说的另一难点是，对我自己来说，我现在事情很多。但嘿，如果我70岁退休了，很多人都觉得“那没什么麻烦”。我最近有个病人，他们在选择输液中心时，还会比较附近有没有更好的咖啡馆和餐厅。所以，有些负担，我们认为是负担，但病人觉得没问题。但这些都是很长的对话。即使在记忆门诊，有时候我时间都不够。我需要先安排一个单独的视频访视来讨论风险和获益，好好谈透。我期望初级保健医生有那么多时间是不现实的。而且说实话，我不知道即使是社区神经科医生，有15到20分钟的门诊时间，能否真正做好这个对话。确保患者真正理解风险、获益，明白这不是治愈。但肯定有一些情况。我现在可能会有所偏向：如果我没有风险因素的话，既然我们在临床实践中没有看到比临床试验更多的不良事件，那么在合适的背景下，我愿意尝试。但这仍然很困难。我有很多病人，我会说：“我很想给你一个推荐，但我没有一个强烈的推荐，无论赞成还是反对。”对于有些人，你可以强烈反对；但对于其他人，就更棘手了。
Barak 29:26
对我来说，这有点像初级保健的超能力之一。你与一个人建立多年的关系，你知道他们是如何面对复杂决定的：有些人会说“哎呀，我不想吃他汀”，而另一个人会说“你能查一下我的脂蛋白(a)吗？因为我真的想知道我的风险”。你了解你的患者，随着时间的推移建立了融洽的关系。这在这种情境下非常有帮助。当你诊断某人患有MCI时，你有一种感觉，知道如何与他们构建对话。你有一个预感：“哦，这个人肯定会想立刻看专科医生”，而另一个人“绝对不想接受那些你都不确定有多大好处的检查”。
Eric 30:24
我听说，这就引出了生物标志物的话题，有些神经科医生希望初级保健医生先开生物标志物检测，以确定他们是否应该看病人。
Alex 30:36
是的，我们在这个节目里也听说过。
Eric 30:40
Barak，你开过生物标志物吗？或者你教初级保健医生开生物标志物吗？
Barak 30:45
是的。所以这是我收到的第二个最常见的问题。对我来说，看到大局非常重要。这个生物标志物告诉你什么？首先，初级保健医生绝对不应当在你已经诊断某人患有MCI或痴呆症之前开生物标志物。我认为一个很大的陷阱是把生物标志物加入到你的初步检查里，比如TSH、B12，然后加上生物标志物。用这种方式评估认知障碍非常糟糕，因为你可能得到一个好消息：某人没有认知障碍。但你还是留下了这个生物标志物的结果。
Eric 31:41
Heather，Halima，我看到你们在点头表示同意。
Barak 31:45
所以，在初级保健中，一定等到MCI或痴呆症的诊断做出之后。然后问题是，基于血液的生物标志物在初级保健中扮演什么角色？对我来说，你要退一步问：这个生物标志物会告诉你什么？它会告诉你认知障碍是由阿尔茨海默病引起的。然后你必须问：这个诊断（由阿尔茨海默病引起的MCI）对这个患者的治疗有何影响？如果某人是那种“是的，我非常想要单克隆抗体治疗”的人，并且你有信心能在两到四周内让他们看上专科医生并开始治疗，那么我可以理解初级保健医生开血液生物标志物作为一种加速处理的方式。但在大多数初级保健医生所处的情况下，即使我开了血液生物标志物，仍然需要几个月才能看上专科医生。在这几个月里，将由我来解释这个结果对患者意味着什么。作为初级保健医生，我不想处于那个位置。
Heather 33:05
对患者来说，对我作为接收专科医生来说，如果患者来的时候我手头已经有了这个结果，这会让我的工作更轻松。但我倾向于认为，患者的体验应该优先于我的便利。我担心有些患者会说：“我花了五六七个月才等到这个诊所。我一直坐立不安，因为有人告诉我我患有轻度认知障碍，然后他们告诉我这个测试是阳性的（有时是淀粉样蛋白PET，有时是血液检测），现在我必须等六个月才能见到医生。而我所读的一切（因为我痴迷地在网上阅读）都在说：越早治疗越好，有一个获益的窗口期。”我觉得这是我们目前在领域里面临的真正挑战。
Eric 34:00
我也在想，如果一个人有MCI或轻度痴呆但淀粉样蛋白是阴性，这是否意味着他们不需要看多学科记忆门诊？这更像是：“等等，我们不知道这个人为什么有记忆问题。”在我看来，这反而增加了需要看Halima或其他专家的必要性。Halima，你怎么看？
Halima 34:24
是的，我同意。一般来说，当我与初级保健听众交谈时，我会说：我可能更愿意自己开检测，选择我开什么，能够讨论这些测试的质量、它们告诉我们什么、以及我们在拿到结果之前打算怎么处理，而不是让初级保健医生先开。偶尔我也会对初级保健医生说：如果有人非常兴奋，而且他们有预约，可以在预约两周前开检测，让他们三周前做，这样他们就不必等六个月。然后他们直接来看我。我认为这很重要，因为他们仍然有认知障碍，有时候那正是我需要考虑是否需要更多神经心理测试、是否需要FDG PET扫描、是否考虑其他类型的痴呆症、需要做什么监测的时候。但我们面临的瓶颈是，现在没有足够的痴呆症专家来处理这股涌入。实际上，我很好奇Barak的初级保健视角。我们也有一些患者只是想知道他们是否不是治疗候选者，原因不明。我知道在某些情况下我会开生物标志物。有人在决定是否搬家什么的。我只是好奇你的想法，这是否开始出现在初级保健这边。
Barak 35:40
我认为，在未来五年左右，基于血液的生物标志物可能会达到那个位置。但对我来说，目前最明确的用例是确定单克隆抗体治疗的资格。毫无疑问，如果有一个神经科医生可以快速安排他们并立即安排他们就诊，如果他们生物标志物异常，那么我会在初级保健中开那个检测来为患者铺平道路。但如果某人问：“这些生物标志物还有其他用例吗？”比如“仅仅想知道”，我觉得那很诱人，很有趣，是未来的事情。因为作为一名初级保健临床医生，诊断MCI常常是一个奇怪的灰色地带。你不确定该对病人说什么关于他们的预后。我们知道痴呆症通常是一种进行性疾病，但MCI意味着什么、诊断MCI的人的预后如何，存在更多的不确定性。基于血液的生物标志物能否成为有用的预后信息的一部分，这很有趣。但我认为那可能会成为一整套检测的一部分：阿尔茨海默病的生物标志物、路易体病的生物标志物、额颞叶疾病的生物标志物，这样你才能真正说：“你知道，你患有MCI。但我们做了一套相当全面的生物标志物来寻找神经认知退化的病理生理原因，没有找到。这意味着你处于低风险、更好的位置。”我可以想象五年后我们会达到那个阶段，但我们现在还没到。
Heather 37:44
我能就这个问题提出一个问题吗？关于如何获得证据的问题，那就是合并症。我很好奇Barak，当你教人们如何可能使用和解释这些生物标志物时，合并症的存在显然会影响准确性，特别是基于血液的生物标志物。疾病、心血管疾病、肥胖、某些药物会影响淀粉样蛋白水平。根据开的是什么生物标志物，不同的合并症会影响不同。还有大脑中合并病理的问题。所以如果我得到的结果说淀粉样蛋白存在或不存在，但它并没有告诉我大脑中可能还有什么其他东西。我们从尸检中知道，这些情况经常同时发生。我们认为这可能会影响知道淀粉样蛋白存在的预后效用。如果某人也有严重的血管负担或路易体病，那么如何管理这一切，在一个异质性的真实世界初级保健人群中？您有什么想法？
Barak 38:54
所以我告诉初级保健医生：不要做。这太复杂和令人困惑了。这真的……
Eric 39:03
所以你说是五年以后。
Barak 39:05
没错。这目前超出了初级保健的范围。我认为最好的类比是，我的一个类比与很多初级保健医生产生了共鸣：如果我诊断某人患有某种看似骨髓增生异常综合征，他们的全血细胞计数异常，我非常担心他们患有某种淋巴瘤，但我不知道具体是哪种。我会在两周内让他们看血液肿瘤科医生。那个血液肿瘤科医生会说：“哦，为了准备他们的就诊，你能给我开一个流式细胞术检查吗？因为如果我在第一次见他们时就有这些数据，将大大加快我诊断和开始治疗的速度。”我会说：“当然可以。”因为我知道他们会在两三周内被看到，而我不需要负责解释和就那个结果提供咨询。对我来说，这就是基于血液的生物标志物的绝佳类比。如果我觉得——我认为我们应该朝着这个最佳实践前进——每个卫生系统、每个认知神经科诊所都应该有一个快速的通道：如果患者的血液生物标志物显示有很高的抗淀粉样蛋白治疗资格，那么这个患者应该尽快被看到并开始治疗。
Eric 40:39
那么假设在这个快速通道上，Heather，在你的脑海里，患者体验比你的便利更重要。如果有选择，你会选择哪种生物标志物？你有淀粉样蛋白β比率、P-Tau217、P-Tau181、神经丝轻链。你让人们开什么？你开什么？
Heather 41:01
是的。所以当我开始使用基于血液的生物标志物时，在这个时间点，我不会在没有通过PET或腰椎穿刺确认阳性结果的情况下进行治疗。但我从P-Tau217与β42的比率开始。我用的就是这个比率。问题是它会在中间给出一些中间值。大约10%到20%我们开了这个检测的人需要继续做下一步。
Eric 41:32
为什么用两种不同物质的比率？
Heather 41:38
是的，这起到了几个作用。一个作用是，它似乎在预测金标准测试（PET）中脑淀粉样蛋白存在方面具有更好的性能特征。曲线下面积（AUC）更好，所以性能特征更好。而且在我看来，它似乎能防范一些我们遇到的合并症问题。例如，这个比率似乎对肾功能损害不太敏感。所以我选择用比率。我参加了一个小组，正在进行系统综述并在其基础上制定临床实践指南，以指导如何使用基于血液的生物标志物。我们会持续更新它们。但P-Tau217，特别是P-Tau217比率（无论是P-Tau217占总磷酸化tau的百分比，还是与Aβ42的比率）是迄今为止表现最好的之一。
Eric 42:41
我也很喜欢alzdiagnostichub.org这个网站。我没意识到有这么多生物标志物。
Heather 42:49
是的，实际上……
Eric 42:50
……存在有趣的敏感性和特异性差异。
Heather 42:53
巨大的差异。我想说，当其他医生来找我时，最大的误解是：“哇，我听说有一种新的阿尔茨海默病血液检测。”我会说：“伙计，有很多种阿尔茨海默病血液检测。不是只有一种。它们差异很大。”所以人们知道自己在做什么非常重要。
Eric 43:13
Halima，你开什么？
Halima 43:14
我想说的是，我能开什么？在我的电子病历里。所以人们说“哦，这是FDA批准的”，我只能说：“嗯，我还不能给我的病人开。”但总的来说，我们最终做了类似的事情：P-Tau217和Aβ42/40比率。因为这是我们能开的，我们的系统链接到LabCorp。所以有ATN图谱，但它解释某人淀粉样蛋白阴性时可能实际上不正确，因为那个人可能是阳性。那个测试用的是P-Tau181。然后我们最终会单独拉出P-Tau217，拉出Aβ42/40比率。至于神经丝轻链，我觉得对于我们的阿尔茨海默病患者，除非是晚期，否则几乎从不阳性。所以我只在有人患更晚期阿尔茨海默病时看到过阳性，或者有时候它让我走向FTD（额颞叶痴呆）或思考其他原因。
Eric 44:10
好的，快速问答环节。我知道我们时间不多了，好的，我将继续翻译剩下的内容，并以【全文结束】结尾。
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好的，快速问答环节。我知道我们时间不多了，但之前Heather提出了一个问题：如果一些一级预防研究——即针对认知正常人群的淀粉样蛋白抗体研究——显示出益处，情况会有什么不同？我想大概七月份会有一份关于lecanemab一级预防的报告出来。还有一项Donanemab研究正在进行中。有趣的是，他们关注的结果并不是转变成轻度MCI或轻度痴呆。
Alex
对。
Eric
因为从淀粉样蛋白阳性到出现症状可能需要10到20年时间。他们在寻找非常微小的变化，通过非常敏感的认知测试。Heather，我说的对吗？这些试验的终点是这样吗？
Heather
是的，是的。有很多东西正在研发中。
Eric
我想知道。Heather，我先问你。因为你之前说，如果我有MCI或轻度痴呆，我个人会权衡风险获益。我猜我的问题是，假设这是一项阳性研究，有一个信号，可能和lecanemab差不多。你会看到一个微小的变化，然后我们会争论它的临床重要性，因为阿尔茨海默病药物一直以来都是这样。如果同样的情况再次发生——统计学显著，但临床上我们争论某个分量表上X值的差异意味着什么——你会怎么考虑是否服用这些药？或者如何与患者讨论？
Heather
是的。所以我想说的是，我真正在等待的那种药物可能还需要十年才能问世，因为我们需要那么长的时间才能确定：这是一种最终能让我不患上MCI和痴呆的药物吗？我不确定我会根据模棱两可的临床结果或我不确信能从中获益的临床结果来改变我个人的选择。因为在这里，如果我是没有症状的人，并且比较确信服用这种药18个月（即使这18个月对我有一些高风险，也有些干扰），如果我认为15到20年后它能让我更多年没有痴呆症，那么我反而更有可能服用它。实际上，对我来说，比起在已经有认知障碍时用药，我反而更愿意在没症状时这么做。因为在某种程度上，我的计算是：如果我现在已经患有认知障碍，还要接受像lecanemab这样的治疗，那我可能是在把我一些最好的时光变得非常困难——要接受输液，还要担心ARIA等所有事情。所以对我个人来说，当我已经有认知障碍时，那18个月对我来说是正在流逝的、可能是我最好的时间。我反而更愿意在我生命更早的时候——当我觉得我还有很多好时光的时候——去承担那18个月的风险。
Eric
说得真好。我没想到这一点。说得真好。Halima，你怎么看？
Halima
是的，那个评论我很有共鸣。我本来想说，我希望我还足够年轻，能看到十年后的数据。但那要看情况。不过我认为，对于那些有家族史、知道自己风险较高的人，淀粉样蛋白阳性可能意味着什么，我可能会被说服。另外一个大问题是，我们知道皮下注射的lecanemab即将问世，风险可能相同，但给药方式会更方便。但我同意你的看法，我认为这会和现在的情况非常相似：模糊不清，没有绝对正确或错误的答案，每个人都会自己做出决定。
Eric
Barak，你来说说。
Barak
是的，对我来说，这也是假设性的，因为我想看到具体的获益和风险是什么。所以只是说这是一项阳性试验，还留下了很多未说的问题：比如阳性到什么程度？我认为你说得很对，不仅仅是统计显著性，我们真的需要仔细看临床显著性，以及如何与潜在伤害相权衡。所以我很难在不了解这些的情况下给出一个假设性的答案。
Eric
我觉得会非常吸引人，看看会是哪种假设。我想我们将来还需要把你们三位都请回来，因为我们已经觉得这些药用于MCI和轻度痴呆很棘手了。如果这些试验出现了阳性信号，我认为棘手程度会放大很多倍，关于临床显著性的问题也会变得非常巨大。不过，那是以后的事了。也许Alex可以为我们收尾。歌曲的名字是什么来着？
Barak
Heather？
Heather
哦，Harmony Hall。
Eric
Harmony Hall。
Alex
在我唱Harmony Hall之前，快速推广一下我的联合主持人，他本月在《美国医学会杂志·内科学》上发表了一篇关于功能在阿尔茨海默病管理和诊断中的重要性的文章。我们会在节目笔记中附上链接。这是副歌的一小段。
Alex
（演唱）
Eric
Heather, Halima, Barak，感谢你们参加本期播客。
Barak
谢谢。
Eric
也感谢大家一直以来的支持。
【全文结束】