人脑是一个复杂的动力源，负责协调思维、情感和记忆。其神经细胞需要大量的能量才能正常运作。这种能量对于维持神经元之间的有效通讯至关重要。然而，在阿尔茨海默病中，这种关键的能量生产出现问题，导致神经连接的恶化和记忆力的逐渐丧失。
由斯克里普斯研究所（Scripps Research）研究人员发表在《先进科学》（Advanced Science）上的一项突破性研究揭示了这一能量危机。该团队深入探讨了阿尔茨海默病神经退化的线粒体功能障碍机制，并探索了潜在的治疗解决方案。
通过针对线粒体——这些细胞内的“动力工厂”的功能障碍，研究人员取得了显著成果：在从阿尔茨海默病患者干细胞衍生的神经细胞模型中，恢复了许多神经元之间的连接。
了解线粒体危机
线粒体缺陷和生物能学受损长期以来一直被认为是阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的原因。研究表明，阿尔茨海默病大脑中的突触丧失与线粒体功能障碍有关，这是认知能力下降的关键因素。造成这种能量损失的罪魁祸首在于三羧酸（TCA）循环，也称为克雷布斯循环——细胞能量生产中的一个关键过程。
功能障碍的核心是线粒体酶被S-亚硝基化异常修饰，这是一种氮氧原子与蛋白质上的硫原子结合的化学反应。这种改变被称为“SNO标签”，会破坏对能量生产至关重要的酶的功能，特别是α-酮戊二酸脱氢酶（αKGDH）。对阿尔茨海默病大脑的研究发现，这些修饰过的酶过量存在，形成了研究人员所说的“SNO风暴”。
研究人员使用先进的技术，如13C动态标记和Seahorse平台测量氧气消耗率（OCR），确定了TCA循环中的显著缺陷。这些发现在人类阿尔茨海默病大脑尸检样本和来自阿尔茨海默病患者干细胞衍生的神经元中得到了证实。神经元表现出线粒体呼吸减少和能量生产受损，这与关键酶的广泛S-亚硝基化相关。
琥珀酸和克雷布斯循环的作用
一个关键发现是克雷布斯循环中的瓶颈，特别是在琥珀酸的生成方面。琥珀酸是一种对生成ATP至关重要的分子，而ATP是细胞的主要能量来源。这个瓶颈阻止了线粒体产生足够的能量，危及神经元及其复杂突触网络的生存。
研究团队假设补充琥珀酸可以恢复能量生产。然而，琥珀酸难以穿过神经细胞膜。为了克服这一难题，科学家们使用了一种能够有效穿透细胞的琥珀酸类似物。这种方法成功修复了高达75%的丢失突触，为恢复神经元连接提供了一条潜在途径。
“琥珀酸目前不是人们可以用来治疗的化合物，但它证明了重新激活克雷布斯循环的原则，”该研究的资深作者斯图尔特·利普顿博士（Dr. Stuart Lipton）解释道。他强调需要进一步研究以开发一种安全有效的能量恢复药物。
这项研究的意义远不止于实验室。利普顿博士是一位经验丰富的临床神经学家，也是斯克里普斯研究所的Step家庭基金会捐赠教授，他有开发阿尔茨海默病治疗药物的历史，包括Namenda®。他的团队的研究结果表明，线粒体代谢是一个有前途的治疗靶点，适用于阿尔茨海默病及相关神经退行性疾病。
该研究还强调了理解阿尔茨海默病中能量缺乏的更广泛机制的重要性。翻译后修饰，如S-亚硝基化，是生物能学中的关键控制点。虽然这项研究集中在αKGDH上，但TCA循环中的其他酶也可能受到影响，需要进一步调查。
除了他们的直接发现外，研究人员使用的人类诱导多能干细胞（hiPSC）模型为在细胞水平上研究阿尔茨海默病提供了宝贵的工具。通过从阿尔茨海默病患者的干细胞生成神经元，研究团队能够复制疾病相关的代谢变化，并以高精度识别治疗靶点。
前进的道路
尽管这些发现带来了希望，但通往有效治疗的道路仍然充满挑战。开发能够安全恢复线粒体功能的药物需要严格的测试和临床试验。此外，阿尔茨海默病的复杂性意味着可能需要结合其他治疗策略来解决这种多面性的疾病。
利普顿博士的团队致力于推进这一研究方向。通过探索创新方法来重新激活克雷布斯循环，他们旨在阻止疾病进展并改善患者的认知结果。“我们认为，如果我们能够修复线粒体的代谢活动，也许我们可以挽救能量生产，”利普顿博士说道。这一愿景反映了全球研究人员以科学创新和同情心应对阿尔茨海默病的决心。
在一个阿尔茨海默病夺走数百万人的记忆和独立性的世界里，像这样的突破带来了希望的曙光。通过解决大脑中的基本能量危机，科学家们正在为可能不仅保存神经元，而且保护定义我们人性的连接铺平道路。
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