特拉维夫：以色列与荷兰研究人员近日公布一项突破性技术，使科学家能够精确测量与阿尔茨海默病相关的有毒蛋白聚集体。这项长期难以实现的突破，为研究乃至最终诊断痴呆症开辟了新途径。
该技术名为FibrilPaint，结合FibrilRuler测试，可在液体悬浮状态下直接测量Tau淀粉样蛋白纤维长度，即使在极低浓度下亦能实现。鉴于此类纤维的积聚与生长与阿尔茨海默病及相关痴呆症密切相关，量化其尺寸的能力代表该领域重大进展。
此项研究由希伯来大学耶路撒冷分校化学研究所阿萨夫·弗里德勒教授和乌得勒支大学斯特凡·G·D·鲁迪格教授共同领导，相关成果已发表于同行评议期刊《美国国家科学院院刊》。
阿尔茨海默病及其他多种神经退行性疾病以脑内Tau蛋白异常积聚为特征。Tau蛋白本是维持神经细胞结构与功能的正常必需蛋白，但当其发生构象改变并异常聚集时，便会逐步错误折叠组装成延长的淀粉样蛋白纤维——这些结构被认为与疾病进展密切相关。尽管至关重要，科学家一直难以在真实生物条件下直接测量溶液中的纤维长度。
"纤维长度绝非细节问题，而是疾病进程的关键参数，"弗里德勒表示，"此前在溶液中直接测量纤维尺寸极其困难，尤其是在真实生物样本中的微量浓度下。"
现有技术大多依赖显微镜或整体生化方法，需大量样本、脱离纤维自然环境，或仅提供间接尺寸估算。这些局限阻碍了对纤维生长、断裂及药物反应的观察。
新技术核心是FibrilPaint1——一种经工程改造的22氨基酸短肽，可作为高选择性荧光探针。与传统染料不同，FibrilPaint1能紧密结合淀粉样蛋白纤维，同时忽略未聚集的单体Tau蛋白，使研究者能在复杂样本中区分有害结构与无害蛋白。
"我们希望探针如同智能钥匙，"鲁迪格解释道，"它能识别淀粉样蛋白纤维（包括极早期形态），忽略拥挤的生物环境。FibrilPaint1完美实现了这一点。"
该探针可识别多种Tau纤维，包括源自阿尔茨海默病、皮质基底节变性和额颞叶痴呆患者样本的纤维。它还能结合其他致病淀粉样蛋白（如β-淀粉样蛋白、α-突触核蛋白和亨廷顿蛋白）形成的纤维，同时对血液血清、细胞裂解液或非淀粉样蛋白聚集体的背景结合可忽略不计。
为将选择性探针转化为定量测量工具，研究者将其与微流控技术"流体诱导分散分析"结合。在FibrilRuler测试中，FibrilPaint1与溶液纤维结合后流经微毛细管，荧光信号在流动中的扩散方式揭示纤维-探针复合物的有效尺寸，使研究者能直接计算纤维长度。
"这本质上是液体内部的分子标尺，"弗里德勒强调，"我们无需将纤维固定在表面或依赖大量样本，可直接在溶液中量化纤维长度。"
团队仅用亚微升级样本，便测出Tau纤维从仅4分子层到超过1100层的范围，即使在纳摩尔浓度下也能实现。研究者指出，溶液中淀粉样蛋白纤维此前从未达到如此灵敏度与分辨率。
该技术对阿尔茨海默病及相关痴呆症的基础研究具有即时价值。通过使科学家能在极低浓度及复杂生物混合物中直接测量溶液中的Tau纤维长度，该方法可紧密追踪这些有毒蛋白结构的形成、生长与断裂过程。研究者现可探索纤维发育最早阶段，比较不同疾病或患者样本的纤维差异，并观察环境条件对纤维行为的影响——所有实验均在更贴近人体实际的条件下进行。
除基础研究外，该方法还可加速药物开发并指导未来诊断。鲁迪格补充道："若我们能在患者样本（如脑脊液）中直接测量淀粉样蛋白纤维尺寸，或可获得新型痴呆症生物标志物。"
弗里德勒强调，临床应用仍需进一步开发与验证。
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