对于炎症性肠病患者而言，抗生素往往是一把双刃剑。临床常用的广谱药物在治疗肠道炎症发作时，会同时杀死有害微生物和有益菌群，有时反而会随时间推移加重症状。在应对肠道炎症时，并非总是适合用大锤来打小刀战。
麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室（CSAIL）和麦克马斯特大学的研究人员已确定一种更具针对性的新化合物。这种名为enterololin的分子能够抑制与克罗恩病发作相关的一组细菌，同时使微生物组其余部分基本保持完整。研究团队运用生成式AI模型阐明了该化合物的作用机制——这一过程通常需要数年，但在本研究中仅耗时数月即告完成。
"这一发现直指抗生素开发的核心挑战，"该研究论文高级作者、麦克马斯特大学生物化学与生物医学科学助理教授兼麻省理工学院Abdul Latif Jameel健康机器学习诊所研究员Jon Stokes表示，"问题不在于找到能在培养皿中杀死细菌的分子——我们早已掌握此能力。主要障碍在于弄清这些分子在细菌内部的实际作用机制。缺乏这种深度理解，就无法将早期抗生素转化为对患者安全有效的疗法。"
Enterololin代表着向精准抗生素迈出的重要一步：这类疗法旨在仅消除致病细菌。在模拟克罗恩病炎症的小鼠模型中，该药物精准针对大肠杆菌（一种可能加剧炎症发作的肠道常驻菌），同时使绝大多数其他微生物不受影响。与接受常用抗生素万古霉素治疗的小鼠相比，使用enterololin的小鼠恢复更快且维持了更健康的微生物组。
确定药物作用机制——即其在细菌细胞内结合的分子靶点——通常需耗时数年的艰苦实验。Stokes实验室通过高通量筛选方法发现了enterololin，但确定其靶点本将成为研发瓶颈。此次研究团队转而采用DiffDock，这一由麻省理工学院博士生Gabriele Corso和教授Regina Barzilay在CSAIL开发的生成式AI模型。
DiffDock专为预测小分子如何适配蛋白质结合口袋而设计，该问题在结构生物学领域素以难度著称。传统对接算法依赖评分规则搜索可能构象，常产生噪声干扰结果。DiffDock则将对接问题重构为概率推理：通过扩散模型迭代优化预测，直至收敛至最可能的结合模式。
"该模型仅用数分钟即预测enterololin与名为LolCDE的蛋白质复合物结合，该复合物对特定细菌的脂蛋白运输至关重要，"同为Jameel诊所联合负责人的Barzilay指出，"这是极为明确的实验线索——能指导而非替代实验验证。"
Stokes团队随即验证该预测。以DiffDock结果为实验导航，他们首先在实验室培育出enterololin耐药性大肠杆菌突变体，发现突变体DNA变异位点精准对应lolCDE区域，恰与模型预测的结合位点吻合。研究团队还通过RNA测序观察药物暴露下细菌基因的开关状态，并运用CRISPR技术选择性抑制预期靶点表达。所有实验均证实脂蛋白运输通路出现中断，完全符合DiffDock的预测结果。
"当计算模型与湿实验室数据指向同一机制时，你才真正确信自己取得了突破，"Stokes强调。
对Barzilay而言，该项目标志着AI在生命科学应用方式的转变。"当前药物发现中大量AI应用集中于搜索化学空间、识别潜在活性分子，"她解释道，"而我们证明AI还能提供关键的机制性解释，这对推进药物研发管线至关重要。"
此差异意义重大，因作用机制研究常是药物开发的主要瓶颈。传统方法需18个月至两年以上，耗资数百万美元。本案例中，麻省理工-麦克马斯特团队将周期压缩至约六个月，成本大幅降低。
Enterololin虽仍处开发早期，但转化工作已启动。Stokes创立的Stoked Bio公司已获该化合物授权，正优化其人类应用特性。初步研究还在探索该分子对肺炎克雷伯菌等其他耐药病原体的衍生物。若进展顺利，临床试验有望在未来数年内启动。
研究团队还预见更广泛影响。窄谱抗生素长期被视为治疗感染而不损伤微生物组的理想方案，但其发现与验证始终困难重重。DiffDock等AI工具有望使该过程更具可行性，加速新一代靶向抗菌药物的开发。
对克罗恩病及其他炎症性肠病患者而言，能在不破坏微生物组前提下缓解症状的药物，将显著提升生活质量。从宏观视角看，精准抗生素或将成为应对抗菌素耐药性威胁的关键利器。
"令我振奋的不仅是这种化合物，更是我们能通过AI、人类直觉与实验的协同组合，更快地阐明作用机制，"Stokes展望道，"这有望彻底改变克罗恩病乃至多种疾病的药物发现路径。"
"抗菌素耐药性细菌的激增是我们健康面临的最大挑战之一，这些病原体甚至能逃避现有最佳抗生素，"未参与本研究的蒙特利尔大学教授、印第安纳大学布卢明顿分校名誉杰出教授Yves Brun补充道，"AI正成为对抗此类细菌的重要武器。本研究以强大而精妙的AI方法组合解析新型抗生素候选物的作用机制，为其潜在转化为治疗药物迈出了关键一步。"
Corso、Barzilay和Stokes联合麦克马斯特大学研究人员Denise B. Catacutan、Vian Tran、Jeremie Alexander、Yeganeh Yousefi、Megan Tu、Stewart McLellan及Dominique Tertigas，以及Jakob Magolan、Michael Surette、Eric Brown和Brian Coombes教授共同完成论文撰写。研究部分获得Weston家族基金会、David Braley抗生素发现中心、加拿大卫生研究院、加拿大自然科学与工程研究委员会、M.和M. Heersink基金、安大略省研究生奖学金、Jameel诊所及美国国防威胁降低署新发威胁医疗对策计划支持。
研究团队已将测序数据公开至公共存储库，并在GitHub平台开源发布DiffDock-L代码。
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