抗精神病药物可诱发胰岛素抵抗、体重增加和糖尿病。然而，既往研究尚未在未出现体重增加的奥氮平或氯氮平处理动物中，整合考察肠道微生物群、胰岛素敏感性与信号传导、胰岛素分泌及朗格汉斯岛超微结构形态。本研究通过活体胰岛素抵抗分子机制、微生物群组成、胰岛素分泌及电子显微镜与免疫电子显微镜下的朗格汉斯岛形态学进行综合分析。我们对小鼠进行为期30天的奥氮平或氯氮平处理，随后评估其葡萄糖耐受性、胰岛素敏感性、能量消耗、胰岛素信号传导及光学与电子显微镜下的胰岛形态。奥氮平或氯氮平均导致活体葡萄糖耐受不良及胰岛素敏感性降低，并改变肝脏、肌肉和脂肪组织的胰岛素信号传导。两种药物还影响肠道微生物群组成：奥氮平降低帕拉萨特拉菌属和粪杆菌属丰度而增加佩莱瑟内库斯菌属，氯氮平则显示更高的疣微菌门丰度及相对较低的双歧杆菌属水平。α多样性（皮卢均匀度）在氯氮平组低于对照组，β多样性（非加权UniFrac）仅显示部分组间分离。然而，来自药物处理供体的粪便微生物群移植未能将葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗或信号缺陷传递给受体，表明微生物群变化可能是代谢表型的调节因素而非主要驱动因素。我们观察到胰岛素分泌减少与胰岛形态改变相关，其特征为β细胞质量下降、细胞向α细胞转化、线粒体与内质网肿大及分泌颗粒耗竭。总之，氯氮平和奥氮平在小鼠中诱导的胰岛素抵抗独立于微生物群调节；这些药物引发的葡萄糖耐受不良似乎与胰岛素抵抗和分泌减少的组合有关，并伴随β、α和δ细胞在朗格汉斯岛中因损伤导致的超微结构变化（空泡化、线粒体与内质网肿胀）。
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