摘要
银屑病影响全球超过1.25亿人，然而对角质形成细胞驱动炎症的机制理解仍不完整，这限制了超越昂贵且易产生副作用的系统性生物制剂的治疗创新。在此，我们首次在人类原代成人表皮角质形成细胞中进行了全基因组CRISPR敲除筛选，以系统识别IL-17受体A（IL17RA）的调控因子——IL17RA是银屑病炎症的核心节点。为了从超过19000个筛选基因中优先选出治疗上可行的靶点，我们整合了一个基于功能基因组数据训练的大语言模型——VirtualCRISPR，鉴定出花生四烯酸5-脂氧合酶（ALOX5）和催产素受体（OXTR）为高置信度的新靶点，这两个基因此前与银屑病关联甚少。多组学验证揭示，ALOX5和OXTR通过不同的信号通路调控IL17RA表达：ALOX5通过脂质介质稳定细胞表面的受体，而OXTR通过钙信号重编程细胞代谢。在咪喹莫特诱导的银屑病模型中，局部给予其抑制剂Zileuton（ALOX5）和Cligosiban（OXTR）表现出与系统性抗IL17RA抗体相当的治疗效果，能抑制致病性Th17/Tc17反应、使巨噬细胞向抗炎表型极化并恢复正常表皮增生。人类3D器官型皮肤和小鼠模型的蛋白质组学分析证实了靶点特异性药理学，并揭示了中性粒细胞-角质形成细胞炎症环路的收敛性抑制。VirtualCRISPR的使用大幅缩短了从筛选到可验证药物靶标的识别时间，这项工作为AI驱动的靶标优先化与功能基因组学整合、加速治疗发现建立了蓝图。
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