Talaya Reid在费城郊区安静的高中时代，就出现了极度疲劳的症状，以至于她下午只能小睡，无法和朋友外出。她在学校无精打采，成绩也受到影响，但毕业后她进入了社区大学，成绩不错，得以转学到天普大学。然而，2017年夏天，21岁的Reid在海滩度过一天后，注意到脸上出现了皮疹。她的医生认为这并不严重。皮疹持续不退，于是她去看皮肤科医生，医生提出了一个更可怕的猜测：狼疮——一种免疫系统错误攻击皮肤、关节和内脏器官的疾病。血检证实了这一诊断。
几个月后，Reid并没有发现其他症状，直到某天早上她醒来时感到腹部剧痛。她开车去了急诊室，医生在她的尿液中发现了蛋白质——这是狼疮影响肾脏的信号。她在医院住了十一天，大量注射药物；等到她准备回家时，她的身体因肾脏疾病和治疗所用的类固醇而肿胀，多了二十磅的额外液体。朋友们一直都知道她有时尚品味，但现在她连衣服都穿不下了。“我的脚肿得厉害，不得不买大两码的鞋子，”她告诉我。
狼疮影响着全球约五百万人，是年轻女性的主要死因之一。医生能为Reid提供的除了类固醇（能减轻炎症，但会导致骨折和糖尿病）和少数几种免疫抑制剂（使患者易感染且往往无法阻止疾病进展）之外，几乎没有其他选择。在休学期间，Reid的头发一撮一撮地脱落。脸上的皮疹愈合后留下了疤痕。她的关节疼痛，腿部经常因积液而紧绷。在整个大学期间，Reid的药物只能带来短暂的缓解，随后就是复发，让她卧床不起。“在我病情严重发作的时候，我会对我妈说，‘你能躺在这里陪我直到我睡着吗？’然后她就可以在我停止呼吸时打911，”Reid告诉我。
Reid最低谷是在2023年初，当时她接受了另一种药物的输液。她、她母亲和父亲听着她的肾病医生Abdallah Geara解释说，她的肾脏仍在漏出蛋白质。她最终需要透析。“我记得我父母和医生几乎是在恳求我坚持下去，”她告诉我。“我们都哭了。”
Geara最近听说了一项针对狼疮的新型疗法的临床试验。在《自然·医学》杂志上，一组德国医生报告称，五名重症狼疮患者接受了单次输注CAR-T细胞——这种疗法以前只用于某些血癌。CAR-T细胞是一种“活体药物”，科学家通过从患者免疫系统中提取T细胞，对其进行基因改造以摧毁特定细胞，然后将其输回体内。（在狼疮病例中，目标是功能失常的B细胞。）值得注意的是，参与德国研究的患者出现了免疫转变。治疗后几个月，他们的血液中几乎没有狼疮活动的迹象，并且能够停止服用治疗该疾病的药物。
Geara给麻省大学纪念医疗中心的一位同事打了电话，那里正在进行一项针对狼疮的CAR-T试验，他发现只有一个患者名额还空着。他警告Reid，CAR-T疗法需要先进行化疗，清除现有的免疫细胞，为改造后的细胞定居和增殖腾出空间。“他告诉我，我可能会死于这种疗法，”她说。“但如果我不能控制住狼疮，那它也能杀死我。”2024年3月，Reid前往麻省大学接受治疗。当她逐渐停止在家使用的药物、为新的疗法做准备时，她发起了高烧，血细胞计数骤降。她的狼疮发作了。
她的医生现在不得不做出选择：要么将Reid的眼前健康放在首位——让她退出试验——要么给她使用可能危及输液成功率的类固醇。最后，他们决定给她用药，然后继续。类固醇帮助控制了Reid的狼疮。然而，输液之后，她对改造后的细胞产生了反应。她连续八天发烧，眼睛发红且剧痛。她出现了细胞因子风暴，这是CAR-T疗法已知的副作用，在某些情况下可能致命。她在医院住了二十二天。
自身免疫性疾病可能和人类一样古老。对狼疮的描述至少可以追溯到中世纪；它的名字来自拉丁语“狼”，指的是像被咬伤的皮肤病变。十八世纪的英国君主安妮女王在肖像中脸上显露出像蝴蝶一样的皮疹，强烈表明她患有此病。但自身免疫性疾病基本上无法治疗，直到二十世纪四十年代，科学家发现类固醇可以减轻炎症并改善症状。然而，类固醇会引起许多副作用，使其长期使用成问题。医生们后来转向了化疗药物和移植药物（它们能抑制免疫系统）——但这些治疗常常导致严重感染、癌症或不孕。
作为哥伦比亚大学医学中心的风湿病学家，我常规治疗自身免疫性疾病患者。我很感激近年来，像Humira、Enbrel和Xeljanz这样的生物制剂——旨在靶向特定免疫通路的合成分子——对类风湿关节炎、银屑病和炎症性肠病等疾病有效。但生物制剂有时对狼疮效果不佳，可能是因为这种疾病引起的症状范围太广，影响了多条免疫通路。狼疮的存活率在二十世纪四十年代到九十年代之间有所上升，但之后基本停滞不前。女性患病率远高于男性；重症病例不成比例地影响黑人和西班牙裔患者。四十岁之前确诊的人早逝的可能性是没有该疾病的人的十二倍。“我现在参加的葬礼少了，”同事、哥伦比亚狼疮中心主任Anca Askanase告诉我。“但还是太多了。”
T细胞是免疫系统的步兵，能够识别威胁并发起攻击。八十年代，在加拿大求学的法国裔研究生Michel Sadelain想知道是否可以让T细胞杀死癌细胞。答案是肯定的，但有限制：T细胞依赖一种叫做HLA的分子来识别靶标，而癌症可以通过限制HLA的表达来逃避检测。八十年代末，一位名叫Zelig Eshhar的以色列科学家成功地将T细胞受体与抗体融合，这种抗体可以不依赖HLA识别癌细胞。Eshhar的“T体”可以与肿瘤结合，但作用弱且寿命短。Sadelain通过设计一种他称之为嵌合抗原受体（CAR）的分子解决了这个问题，该分子能启动T细胞的内部引擎，刺激其存活和反复杀死靶细胞。他还将他的CAR-T细胞编程为靶向CD19，这是一种几乎所有B细胞上的标记，包括许多血癌中涉及的B细胞。
2010年，65岁、患有终末期白血病的Bill Ludwig成为首批接受CAR-T细胞治疗的患者之一。输液最初让他病危：像Reid一样，他出现了细胞因子风暴。但风暴过去后，他体内再无癌细胞，直到2021年死于COVID-19肺炎。FDA随后批准了七种CAR-T产品，细胞疗法成为数万例难治性血癌的变革性选择。（它们并非没有副作用：2023年11月，FDA宣布19名接受CAR-T癌症疗法的患者报告了新的T细胞癌症，该机构现在建议患者终身监测。）
CAR-T在狼疮方面的突破是在2021年，当时德国埃尔朗根-纽伦堡大学的医生Georg Schett遇到了一名患有危及生命的狼疮的年轻女性，她已经用尽了所有可用的治疗方法。Schett除了一种实验性的CAR-T疗法外几乎没有什么可以提供，这种方法在狼疮小鼠模型中似乎有效。患者同意了，输液后几周内，她完全缓解——这是Schett从未见过的恢复。“那是我们的尤里卡时刻，”他告诉我。
Schett和他的团队治疗了更多狼疮患者。Romy Kandera在18岁时接受了输液，她曾是一位才华横溢的钢琴家，直到狼疮导致她的手指肿胀。在学习一首跨越多个八度的肖邦作品时，她发现自己够不到那些音符。“弹音乐让我与众不同，我觉得得了狼疮后我正在失去这一点，”她告诉我。然而，自从2022年1月接受CAR-T治疗后，她一直处于无药物缓解状态。她现在在杜塞尔多夫学习，空闲时她又弹起了钢琴。
Beth Israel Deaconess医疗中心风湿病科主任George Tsokos告诉我，CAR-T治疗狼疮可能并非对每个患者都有效。“没有两个狼疮患者是一样的，”他说。“每个人都有自己的疾病。”他还警告说，“治疗癌症患者的经验不能直接移植到自身免疫性疾病患者身上。”我们的免疫系统仍然复杂而神秘；它们不仅由我们的免疫细胞决定，还由我们的基因和环境决定，而这些是CAR-T疗法无法改变的。
尽管如此，CAR-T在多种其他自身免疫性疾病中也显示出前景。患有肌炎（一种攻击肌肉的免疫疾病）的患者在力量上有了显著改善。患有自身免疫性溶血性贫血（一种破坏红细胞、需要反复输血的疾病）的患者血细胞计数恢复正常，并且能够停止用药。针对多发性硬化症和重症肌无力的早期试验同样令人鼓舞。潜在应用列表甚至超越了癌症和自身免疫性疾病：临床前研究正在评估CAR-T用于由慢性炎症引起的疾病，如肝硬化和动脉粥样硬化。CAR-T疗法与之前的所有治疗方法不同。它不依赖于合成的化学物质来抑制免疫系统。相反，它重新编程系统，使其能够帮助自我修复。“我们看到CAR-T细胞能做到传统药物永远做不到的事情，”Sadelain告诉我。CAR-T也是个性化医疗的典范：每次输液都是为接受它的患者专门设计的。
在参加CAR-T试验住院数周后，Talaya Reid出院住进了附近的酒店，在那儿她又恢复了一个月。令她惊讶的是，她的关节疼痛、疲劳和肿胀都慢慢消退了。“太神奇了，”她告诉我。“我感觉自己不再有狼疮了。”此后的两年里，她的狼疮在没有药物的情况下一直处于缓解状态。如今，她去上班（她获得了生物学学位，在一家制药公司工作），旅行时不再考虑曾长期主导她日常生活的疾病。
一月份，我在宾夕法尼亚州Reid家附近的一家意大利餐厅与她和她的家人会面。晚餐时，她的父亲Maurice回忆起她的狼疮有多严重。“一位物理治疗师曾经计时Talaya从这里走到那里，”他指着我们桌子大约十英尺外的一个点。“他们说她的速度不比八十岁的老人快。”后来，离开餐厅时，我看到Reid从椅子上站起来，轻快地跟上她二十四岁的弟弟。“我以前看Talaya的脸，看看是否肿了，那是不好的迹象，”她母亲Francine告诉我。“我再也不用那样做了。”
CAR-T疗法最大的优点——每种治疗都是为特定患者生产的——也带来了一个难题。我最近参观了哥伦比亚大学细胞工程与治疗计划，那里为我所在的医院生产CAR-T细胞。天花板、地板和墙壁在刺眼的荧光灯下白得晃眼；空气完全静止。我感觉自己像在空间站里。设施主任Yongzeng Wang告诉我，技术人员穿着防护服，一次只处理一名患者的细胞，以避免交叉污染。巧合的是，该设施离哥伦比亚医疗中心只有几条街的距离，但大多数生产设施都远离患者接受治疗的医院。患者的细胞必须从医院运送到设施，而定制好的细胞必须在狭窄的治疗窗口内返回。
据哥伦比亚医疗中心细胞治疗项目主任Ran Reshef称，CAR-T细胞的制造如此复杂，以至于它们通常售价数十万美元。在极端情况下，包括住院在内的总治疗费用每位患者可达二百五十万美元。在临床试验中，制药公司通常承担费用，但当疗法获批用于特定适应症时，保险公司或患者必须承担费用。只要CAR-T细胞仍然是一种昂贵且稀缺的资源，关于谁应接受它就会存在困难的问题。哥伦比亚狼疮中心的Askanase告诉我，临床试验参与者必须病得足以需要治疗，但又必须健康到能够承受治疗。最近有一位候选人在医学上非常理想，但身为单身母亲，她找不到人在她需要住院期间照顾孩子。“我们想帮助每位患者，拒绝别人令人心碎，”Askanase说。就目前而言，这是许多患者将要听到的话。
Reshef希望替代性的CAR-T细胞生产方法能使治疗更便宜、更容易。在临床试验中，医生已经用异体CAR-T产品治疗了一些患者，这些产品由健康供体的细胞制成，可用于多名患者。医生们还能够在患者体内重新编程T细胞，这种方法消除了对专门细胞加工厂的需求。两种方法都可能降低成本并普及获得途径，但现在判断它们是否能产生与现有CAR-T治疗相同的结果还为时过早。
然而，CAR-T疗法已经在改变医生和患者对可能性的认知。当我和埃尔朗根-纽伦堡的Schett交谈时，他指出，患者一直带着一个简单的心愿来找医生：希望他们的疾病可以治愈。然而，治疗自身免疫性疾病的医生在历史上一直避免使用这种语言。“我们如此适应了自身免疫性疾病患者是终身患者的想法——这完全是胡说八道，”Schett告诉我。“我们应该勇敢地说：如果五年后患者确实没有发作，没有复发，也没有治疗，那么这可能就是一种治愈。” ♦
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