随着人体衰老，细胞每年自然积累数十个基因突变。波士顿儿童医院发表在《细胞》杂志上的新研究发现，大脑的常驻免疫细胞——小胶质细胞，会在特定的致癌基因中积累突变，但这些突变并不会表现为癌症。相反，这些突变可能有助于驱动阿尔茨海默病。
研究团队由波士顿儿童医院遗传与基因组学部主管、霍华德·休斯医学研究所研究员Christopher Walsh博士（医学博士、哲学博士）领导，团队成员还包括同样在遗传与基因组学部工作的Alice Eunjung Lee博士和August Yue Huang博士，他们都是哈佛医学院教授和麻省理工学院与哈佛大学布罗德研究所的副会员。研究团队表示，他们的研究发现可能为阿尔茨海默病的诊断和治疗提供新的见解。
"我们发现，阿尔茨海默病在某种程度上有点像癌症——由驱动淋巴瘤和白血病等血液癌症的相同突变所驱动。这很有帮助，因为我们有很多抗癌药物，其中一些可能对阿尔茨海默病有治疗作用。"
Christopher Walsh博士，波士顿儿童医院遗传与基因组学部主管
在新研究中，研究团队从190个捐赠的大脑组织样本（来自阿尔茨海默病患者）和121个健康大脑中测序了149个致癌基因。阿尔茨海默病样本比健康组织有更多的单个DNA字母变化，其中最多的变化反复出现在相同的五个致癌基因中，这意味着小胶质细胞在特定基因中积累突变。
小胶质细胞作为大脑的常驻免疫细胞发挥作用，充当垃圾收集者，吞噬碎片以及受感染或死亡的细胞。与在全身血液循环的其他免疫系统细胞不同，小胶质细胞不会穿过血脑屏障——或者专家们曾经这么认为。
研究人员在小胶质细胞中发现的癌症基因突变通常在血液癌症中发现。因此，研究团队对阿尔茨海默病患者的血液样本进行了这些相同突变的测试。研究团队原本不期望血液中会有这些突变。然而，Walsh的团队发现，相同阿尔茨海默病患者的血细胞也携带了相同的癌症突变。
"这实际上是一个非常意外的发现，表明阿尔茨海默病发病机制有一个全新的机制，"Huang说。"研究结果意味着，携带癌症突变的血液免疫细胞可能进入大脑并促成疾病。"
研究人员推测，血脑屏障会因年龄或损伤而减弱，允许血液的免疫细胞进入大脑。这些新进入的细胞随后转化为类似小胶质细胞的细胞。与此同时，蛋白质团块在大脑中积累，触发小胶质细胞增殖和响应。最有可能占主导地位的细胞是那些具有选择性优势的细胞，例如携带癌症突变的类似小胶质细胞的细胞。然而，这些突变的小胶质细胞也会使环境比健康小胶质细胞更加炎性和敌对，导致无辜的旁观者神经元死亡，从而导致阿尔茨海默病。
"由于在活体患者中难以获取脑组织，可以开发使用血液样本的基因筛查，以测试一个人是否携带这些突变，并具有发展阿尔茨海默病的增加风险，"Lee说。
Huang和Lee进行了一项后续研究，现已作为预印本发布在bioRxiv上。在该研究中，他们证明在患者血液样本中观察到的癌症驱动突变增加了阿尔茨海默病的风险，且与一个已建立的遗传风险因素APOE4无关。
这项工作是与西奈山医学院合作完成的，并得到了霍华德·休斯医学研究所、国家衰老研究所、NIH共同基金通过人体组织中体细胞嵌合体（SMaHT）联盟以及Suh Kyungbae基金会（SUHF）的支持。
来源：
波士顿儿童医院
期刊参考：
Huang, A. Y., et al. (2026). Somatic cancer variants enriched in Alzheimer's disease microglia-like cells drive inflammatory and proliferative states. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.040.
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