靶向β-淀粉样蛋白的单克隆抗体对阿尔茨海默病所致轻度认知障碍或轻度痴呆患者的临床效果及安全性评估 - 认知障碍

摘要

背景

阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，是痴呆最常见的原因。聚集的β-淀粉样蛋白沉积参与其发病机制。靶向β-淀粉样蛋白的单克隆抗体（有时表示为Aβ-mAbs）可能是阿尔茨海默病的潜在疾病修饰疗法：通过清除大脑中的淀粉样蛋白，它们可能减缓认知和功能衰退。

目标

评估靶向β-淀粉样蛋白的单克隆抗体——aducanumab、bapineuzumab、crenezumab、donanemab、gantenerumab、lecanemab、ponezumab、remternetug和solanezumab——在轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病所致痴呆患者中的临床获益和不良反应。

检索方法

我们检索了CENTRAL、MEDLINE（PubMed）、Embase和两个临床试验注册库（Clinicaltrials.gov和WHO国际临床试验注册平台），并进行了参考文献检查和引用研究。最新检索日期为2025年8月7日。

纳入标准

我们纳入了至少持续12个月的随机对照试验（RCTs），比较靶向β-淀粉样蛋白的单克隆抗体与安慰剂或无治疗在轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病所致痴呆患者中的效果。我们纳入了平行组和集群设计的研究。

结局指标

我们重点关注的重要结局包括：认知功能；痴呆严重程度；功能能力；任何淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA），包括水肿（E）和出血（H）；任何症状性ARIA E和H；症状性脑出血；严重不良事件；以及任何原因导致的死亡。我们在12个月、18个月、24个月和超过24个月的治疗点分析数据。

偏倚风险

我们使用Cochrane偏倚风险工具RoB 2评估关键结局指标中的偏倚风险。

综合方法

我们使用逆方差法和随机效应模型对每个比较中各结局结果进行Meta分析。我们使用GRADE评估每个结局的证据质量，分为极低、低、中、高。

纳入研究

总体而言，我们纳入了17项研究，共20,342名参与者。参与者的平均年龄在70至74岁之间。七项研究仅纳入轻度痴呆患者，一项研究仅纳入轻度认知障碍患者。其余研究包括混合人群。参与者认知障碍的平均持续时间从17至52个月不等。

17项研究评估了七种不同的靶向β-淀粉样蛋白的单克隆抗体：aducanumab（n = 3）、bapineuzumab（n = 4）、crenezumab（n = 2）、donanemab（n = 1）、gantenerumab（n = 4）、lecanemab（n = 1）和solanezumab（n = 2）。所有研究均以安慰剂作为对照。11项研究持续18个月，四项持续24个月，两项持续超过24个月。

所有研究均由制药行业资助。

结果综合

以下报告了18个月时研究结果。

认知功能

与安慰剂相比，靶向β-淀粉样蛋白的单克隆抗体可能对认知功能影响微乎其微，以ADAS-Cog（阿尔茨海默病评估量表-认知）量表测量（标准化均值差（SMD）−0.11，95%置信区间（CI）−0.16至−0.06；13项研究，9895名参与者；中等质量证据）。

痴呆严重程度

靶向β-淀粉样蛋白的单克隆抗体可能对以CDR-SB（临床痴呆评定量表-总和框）量表测量的痴呆严重程度影响微乎其微（SMD −0.12，95% CI −0.24至−0.00；9项研究，8053名参与者；低质量证据）。

功能能力

靶向β-淀粉样蛋白的单克隆抗体可能对以ADCS-ADL（阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动能力）量表测量的功能能力影响微乎其微（SMD 0.09，95% CI 0.03至0.16；3项研究，3478名参与者；中等质量证据），若以ADCS-iADL（阿尔茨海默病合作研究-工具性日常生活活动能力）量表（SMD 0.21，95% CI 0.10至0.32；1项研究，1252名参与者；低质量证据）或ADCS-ADL-MCI（阿尔茨海默病合作研究-轻度认知障碍日常生活活动能力）量表（SMD 0.23，95% CI 0.12至0.33；4项研究，2802名参与者；低质量证据）测量，可能有轻微改善。

不良事件

靶向β-淀粉样蛋白的单克隆抗体可能轻微增加任何ARIA E的发生率（绝对风险差（ARD）每1000人增加107例，95% CI 77至148；11项研究，13,595名参与者；中等质量证据），对症状性ARIA E（ARD 29每1000人，95% CI 22至38；2项研究，3522名参与者；中等质量证据）或症状性ARIA H（ARD 4每1000人，95% CI 1减少至31增加；1项研究，1795名参与者；中等质量证据）影响微乎其微。

三项研究评估任何ARIA H的结果显示异质性较高（I² = 81%），无法进行合并分析。

在18个月时，靶向β-淀粉样蛋白的单克隆抗体不会增加严重不良事件（ARD 每1000人增加6例，95% CI 10减少至26增加；9项研究，11,904名参与者；高质量证据）或总体死亡率（ARD 每1000人增加2例，95% CI 3减少至11增加；7项研究，9733名参与者；高质量证据）。

我们判断严重不良事件和死亡率结局的整体偏倚风险较低。对有效性结局，我们对整体偏倚风险有一些担忧，主要是功能未盲（即参与者和研究者可能因明显副作用而正确猜出参与者接受的是活性药物还是安慰剂）的风险。

作者结论

靶向β-淀粉样蛋白的单克隆抗体在轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病所致痴呆患者中治疗18个月对认知功能和痴呆严重程度的影响微乎其微，而对功能能力的影响最多也只是轻微的。靶向β-淀粉样蛋白的单克隆抗体增加了淀粉样蛋白相关影像学异常的风险。研究纳入的评估中，获益结局和不良事件的报告不一致。

成功清除大脑中的淀粉样蛋白似乎与轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病所致痴呆患者临床上有意义的效果无关。未来针对阿尔茨海默病的疾病修饰治疗研究应关注其他作用机制。

资助

本Cochrane系统评价部分由意大利艾米利亚-罗马涅大区药物和医疗器械治理部门资助。

本文章的出版得到了意大利卫生部"Ricerca Corrente"资金的支持。

注册

方案（2025年）：PROSPERO注册号CRD420251114325

简明语言摘要

问题

针对阿尔茨海默病引起的轻度记忆和思维障碍（轻度认知障碍（MCI））或轻度痴呆患者，减少大脑中异常蛋白质积累的药物（抗淀粉样蛋白单克隆抗体）是有效的治疗选择吗？它们会导致不良影响吗？

关键信息

在阿尔茨海默病引起的轻度记忆和思维问题（轻度认知障碍（MCI））或轻度痴呆患者中，靶向并清除大脑中潜在有害淀粉样蛋白的实验室生产的药物（抗淀粉样蛋白单克隆抗体），与安慰剂（模拟治疗）相比，在治疗开始后18个月，可能对记忆功能和思维能力下降以及痴呆症状严重程度几乎没有影响。
抗淀粉样蛋白单克隆抗体可能比安慰剂更易导致脑肿胀和微出血。它们不会增加其他严重不良事件或死亡风险。
成功清除大脑中的淀粉样蛋白似乎与MCI或阿尔茨海默病引起的轻度痴呆患者的临床有意义的改善无关。未来针对阿尔茨海默病疾病修饰治疗的研究应关注其他治疗机制。

什么是阿尔茨海默病？

在阿尔茨海默病中，脑细胞因蛋白质（称为淀粉样斑块）的积累而死亡。阿尔茨海默病影响人们的记忆和思维能力。症状通常最初较轻，不会干扰日常生活。这被称为"轻度认知障碍"（MCI）。随着时间推移，可能会发展为轻度痴呆，此时记忆和思维困难变得严重，足以干扰日常活动。约15%的MCI患者将在两年内发展为阿尔茨海默病引起的痴呆。它是老年人最常见的痴呆形式。

什么是抗淀粉样蛋白单克隆抗体？

抗体是身体产生的防御疾病物质，也可以在实验室中生产用于医疗治疗。抗淀粉样蛋白抗体设计为靶向导致阿尔茨海默病淀粉样斑块的淀粉样蛋白，并从大脑中清除它们。它们是"单克隆"的，因为它们只靶向淀粉样蛋白。从大脑中清除淀粉样蛋白可能会减缓阿尔茨海默病的进展。

我们想了解什么？

我们想知道抗淀粉样蛋白单克隆抗体对于MCI或阿尔茨海默病引起的轻度痴呆患者是否是有效的药物。我们评估它们是否减缓了：

记忆和思维下降
日常活动管理能力下降
痴呆症状的恶化

我们还想了解它们是否导致任何不良影响。

我们做了什么？

我们搜寻了研究一种或多种抗淀粉样蛋白单克隆抗体治疗MCI或阿尔茨海默病引起的轻度痴呆的研究，与安慰剂（不含任何药物但外观相同且以相同方式给药的模拟药物）进行比较。

我们总结了研究结果，并根据研究规模和方法等方面对证据质量进行评级。

我们发现什么？

我们找到了在不同国家进行的17项研究，涉及20,342人。研究参与者的平均年龄在70至74岁之间。所有研究均由生产抗淀粉样蛋白单克隆抗体的公司资助。

主要结果

18个月治疗后，抗淀粉样蛋白单克隆抗体：

可能对痴呆症状严重程度几乎没有影响（9项研究，8053人）
可能对记忆和思维能力下降（13项研究，9895人）或日常活动管理能力（3项研究，3478人）几乎没有影响
可能轻微改善较复杂的日常活动，如购物、理财、服药和使用交通工具（1项研究，1252人）
可能导致脑肿胀小幅度增加。每1000名使用单克隆抗体的人中，有119人出现脑肿胀，而安慰剂组只有12人（11项研究，13,595人）
可能导致大脑微出血小幅度增加（3项研究，4308人）
不会增加研究作者定义的其他严重不良事件（9项研究，11,904人）
不会增加任何原因导致的死亡（7项研究，9733人）

证据的局限性

我们对证据的信心有限，原因有两个。首先，接受单克隆抗体治疗的人比接受安慰剂的人有更多脑肿胀和微出血。然而，大多数研究没有区分有脑肿胀和微出血症状的人与仅通过扫描显示这些效应的人。这种报告缺口让患者无法获得理解潜在不良反应严重程度所需的信息。其次，结果来自于不太长期的研究，这对阿尔茨海默病患者来说很重要，因为他们需要了解药物的长期获益和不良影响。

我们发现了六项正在进行的研究。随着新结果的出现，本综述的结论可能会改变。

证据最新到何时？

证据最新到2025年8月7日。

作者结论

对临床实践的意义

靶向β-淀粉样蛋白的单克隆抗体（Aβ-mAbs）在轻度认知障碍（MCI）或早期阿尔茨海默病（AD）患者中，对认知衰退、痴呆严重程度和功能结局的影响在18个月期间，要么不存在，要么持续很小。主要临床结局指标的差异，包括ADAS-Cog（阿尔茨海默病评估量表-认知）和CDR-SB（临床痴呆评定量表-总和框）评分，都远低于这些量表上的最小临床重要差异（MCID）。由于常见的明显不良反应可能导致功能未盲，真实效果大小可能更小。淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）的风险很高。尽管症状性ARIA不常见，但脑水肿和反复（微）出血的长期后果尚不确定。大多数研究中未明确报告症状性ARIA是主要限制，阻碍了对ARIA真实影响的全面分析。这些治疗对医疗系统的负担可能相当大，原因包括药物静脉注射所需的额外资源、PET（正电子发射断层扫描）和反复MRI（磁共振成像）扫描监测ARIA，以及药物成本，可能导致这些治疗在医疗系统中的不平等。

鉴于微小的效果大小，绝对差异远低于MCID，ARIA的高风险，以及所需管理与监测的大量资源，靶向β-淀粉样蛋白的单克隆抗体对MCI或阿尔茨海默病所致轻度痴呆患者的获益风险比并不有利。

对公平性的实践意义

正如上所述，确定靶向β-淀粉样蛋白的单克隆抗体治疗的资格需要通过脑脊液或淀粉样PET扫描来确定脑中淀粉样蛋白负荷。治疗开始后，需要通过重复脑部MRI扫描来监测ARIA的发生。在资源有限的环境中，这些检查可能给医疗系统带来负担，并通过限制治疗获得而造成不平等。这些挑战可能无法在试验环境外复制这类药物的疗效和安全性估计。只有在高资源医疗系统中，使用这些药物才可能是现实的选择，即使在这些环境中，所需的资源（PET扫描、重复MRI扫描、频繁静脉治疗的护理人员）也可能无法充分确保治疗的公平获得。

对研究的意义

未来的研究应更透明地报告ARIA的影响。从目前发表的结果，包括补充材料，大多数研究无法真正了解ARIA的临床影响。脑水肿和脑（微）出血是严重状况，对阿尔茨海默病患者的影响应在所有试验中明确报告。

目前的结果清楚表明，成功从大脑中清除淀粉样蛋白可能不会对MCI或早期阿尔茨海默病患者的认知衰退产生临床上有意义的影响。应探索阿尔茨海默病的新治疗机制，除了靶向淀粉样蛋白清除之外的其他机制。这可能包括许多不同的方法，例如减少炎症或研究肠脑轴的重要性。

鉴于17项随机对照试验（RCTs）的证据表明，缺乏临床上有意义的效果，加上脑水肿和（微）出血的重大风险，靶向β-淀粉样蛋白清除的未来随机对照试验不太可能为阿尔茨海默病患者提供明确获益。

为确保结果的普遍适用性，未来阿尔茨海默病药物治疗研究应收集有关研究中人群基线风险决定因素的数据，特别是可改变的因素，如社会经济状况。

未来研究应优先考虑临床上有意义的结局。样本量计算应基于最小临床重要差异（MCID），只要可用。考虑到阿尔茨海默病MCI和早期痴呆阶段较慢的衰退率，干预和随访期应更长。对ARIA及其临床表现的更透明报告（至少报告是否有症状）是必要的。虽然随机对照试验的开放标签扩展不适合估计临床疗效，但可用于确定长期不良事件风险并检测常规较短随机对照试验中可能未察觉的罕见但严重不良事件。