2026年4月21日，维勒瑞夫
《癌细胞》
法国研究揭示创新药物在晚期肺癌患者中的作用机制
发表于4月17日《癌细胞》期刊的法国ICARUS-LUNG01研究揭示了一种新型抗体药物偶联物(ADC)——能够将毒性物质直接递送至癌细胞核心的新一代药物——在肺癌中的作用机制。该研究针对100名既往治疗后疾病进展的患者进行，不仅展示了令人鼓舞的疗效，还确定了可用于预测哪些患者最可能对治疗产生反应的生物学线索。
肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一。在绝大多数情况下，属于非小细胞肺癌(NSCLC)，约占诊断病例的85%。尽管近年来取得了显著进展（免疫疗法和靶向治疗），但许多患者仍面临治疗困境。在标准治疗失败后，可用的选择仍然有限且疗效不佳。
抗体药物偶联物：下一代靶向技术
新型治疗策略的开发，特别是抗体药物偶联物(ADCs)，代表了胸部肿瘤学的新途径。达托珠单抗德鲁替康(Dato-DXd)是一种创新治疗，它结合了一种能够识别并结合癌细胞表面特定靶点TROP2蛋白的抗体，与一种强大的抗癌剂德鲁替康，后者可导致DNA损伤并最终导致细胞死亡。TROP2是一种特别有趣的蛋白，因为它在约三分之二的肺癌肿瘤细胞表面过度表达，使其成为理想靶点[1]。
一旦与靶点结合，该复合物就会进入肿瘤细胞内部，并在其内部直接释放治疗有效载荷，从而有针对性地摧毁癌细胞。
Dato-DXd于2025年6月获得美国食品药品监督管理局(FDA)的加速批准，用于既往接受过EGFR靶向治疗和铂类化疗的晚期或转移性EGFR突变型NSCLC患者。
ICARUS-LUNG01研究背景与设计
尽管这些新治疗方法越来越多地被使用，但由于其作用机制的复杂性（可能受多种因素影响），预测哪些患者将从中受益以及为什么有些患者不产生反应仍然很困难。
为了更好地理解这些机制，需要进行具有重复肿瘤分析的特定研究，以便监测疾病进展并了解治疗在细胞水平上的效果及其与肿瘤微环境的相互作用。
在此背景下，ICARUS-LUNG01是一项由古斯塔夫·鲁西癌症研究中心(Gustave Roussy)赞助的法国II期、多中心、转化临床研究，在八个中心进行，由古斯塔夫·鲁西癌症研究中心胸部病理委员会负责人、巴黎萨克雷大学教授David Planchard博士领导。该研究旨在评估Dato-DXd（一种抗TROP2抗体药物偶联物）在既往接受过多种治疗后复发的晚期肺癌患者中的临床益处，确定其耐受性特征，并识别反应或耐药的生物标志物。该研究属于古斯塔夫·鲁西癌症研究中心赞助的ICARUS计划，由古斯塔夫·鲁西癌症研究中心乳腺病理委员会负责人Barbara Pistilli博士和古斯塔夫·鲁西癌症研究中心的法国国家健康与医学研究院(Inserm)研究主任Guillaume Montagnac领导，在UNLOCK计划框架内与第一三共制药(Daiichi-Sankyo)合作开展。
该研究招募了100名转移性肺癌患者，每三周接受一次Dato-DXd静脉输注。在三个关键时间点进行了新鲜肿瘤活检：治疗开始前、治疗期间（第3周或第6周）以及治疗结束时。研究中患者的中位随访时间为21.5个月。
治疗失败患者中的显著疗效
Dato-DXd在所有患者中实现了26%的客观缓解率(ORR)，在非鳞状组织学患者中的比率（30.5%）高于鳞状细胞癌患者（5.6%）。疾病保持稳定的中位时间（无进展生存期，PFS）为3.6个月，非鳞状肿瘤患者比鳞状肿瘤患者更长，分别为4.8个月和2.9个月。中位总生存期为11.9个月。在非鳞状肿瘤患者中达到12.6个月，在鳞状细胞癌患者中为6.3个月。
在耐受性方面，24%的患者经历了3级或更高级别的治疗相关不良事件。最常见的1/2级不良反应是口腔炎（48%）和恶心（47%）。
这些结果与在近600名患者中进行的III期TROPION-Lung01研究结果一致，该研究将Dato-DXd与多西他赛化疗在既往治疗过的晚期非小细胞肺癌患者中进行了比较。
理解反应和耐药的机制
除了疗效结果外，ICARUS-LUNG01还试图了解为什么有些患者对治疗有反应而其他患者没有。从治疗前、治疗中和治疗后获取的活检进行的分析产生了丰富的生物学数据，有助于更好地理解潜在的分子机制。所使用的技术依赖于中央理工-高等电力学院(Central Supelec)开发的人工智能辅助数字病理学，以及基因组学、转录组学和空间蛋白质组学方法。
治疗前和治疗期间的肿瘤分析表明，Dato-DXd的耐药性可能与两个主要因素相关：一方面，肿瘤细胞内TROP2的缺失导致ADC无法内化；另一方面，治疗下DNA修复通路的早期激活。更好地了解TROP2的细胞内动态最终可能有助于更好地选择可能对抗体药物偶联物治疗有反应的患者。
相反，免疫相关通路的激活与更好的治疗反应相关。Dato-DXd不仅攻击癌细胞；它似乎还能刺激患者对肿瘤的免疫反应。因此，它不仅仅是靶向化疗。通过损害癌细胞的DNA，该治疗触发了作为预警信号的细胞碎片的释放。这些碎片被免疫系统检测到，触发有利于免疫细胞激活的炎症反应。
Planchard教授和Pistilli博士总结道："这项法国试验不仅证明了Dato-DXd在没有剩余治疗选择的人群中的活性，还为基于生物标志物的精准医学奠定了基础。结果，特别是非鳞状肺肿瘤患者中明显的益处以及与反应相关的生物谱型的识别，为未来几年改善患者选择和优化治疗策略开辟了切实可行的前景。"
来源
"达托珠单抗德鲁替康在晚期非小细胞肺癌中的疗效、安全性和生物标志物分析：ICARUS-LUNG01 2期研究"
《癌细胞》，2026年4月17日
David Planchard, Nathalie Cozic, Maria Fernanda Mosele, Noemie Corcos, Loic Le Bescond, Yoann Pradat, Maria Rosa Ghigna, Ghada Nachabeh, Alexia Alfaro, Cyril Catelain, Bastien Job, Fathia Mami-Chouaib, Severine Badel, Stephanie Corgnac, Françoise Farace, Marianne Oulhen, Patricia Kannouche, Diep Thi Ngoc Tran, Nathalie Droin, Marie Wislez, Christos Chouaid, Hubert Curcio, Sophie Cousin, Celine Mascaux, Jacques Cadranel, Margaux Geier, Rasha Cheikh-Hussin, Pierre Guyader, Nicholas Signolle, Karine Godefroy, Hugues Talbot, Maria Vakalopoulou, Stergios Christodoulidis, Elsa Bernard, Yves Koudou, Valerie Camara, Abdelhafidh Belarkemi, Alexis Klein, Jean Philippe Morretton, Philip East, Rachel Chiaverelli, Ricardo Zwirtes, Stefan Michiels, Fabrice Barlesi, Fabrice André, Guillaume Montagnac & Barbara Pistilli
[1] Liu X, Deng J, Yuan Y, Chen W, Sun W, Wang Y, Huang H, Liang B, Ming T, Wen J, Huang B, Xing D. Trop2靶向治疗的进展：乳腺癌以外的新型药物和机会。Pharmacol Ther. 2022 Nov;239:108296. doi: 10.1016/j.pharmthera.2022.108296. Epub 2022 Oct 5.
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