编辑注：本报道与全球健康报道中心合作完成，并获得普利策中心的支持。
作为一名血液癌症（如白血病）的新兴专家，马塞尔·范登布林克(Marcel van den Brink)博士学习如何执行医学中最精细的高难度操作之一：从20世纪90年代初开始，他的许多重症患者接受了复杂手术，以重建或重新安装新的免疫系统。
在这种被称为"异基因造血细胞移植"的手术中，患者的免疫系统几乎被强效化疗完全摧毁，为供体移植的细胞取代原有系统创造条件。在新系统扎根之前，患者处于极度脆弱状态。
移植患者被置于比喻意义上甚至有时是字面意义上的"无菌泡"中，长时间（数月）待在空气流动经过严格控制的套房里，以防止微生物侵入。范登布林克回忆道："护士和家属会通过插在塑料膜上的手套与患者接触。"
相关视频：新型AI工具正帮助医生早期检测肺癌
为保持无菌状态直到新免疫系统接管，患者还被给予大剂量广谱抗生素。但尽管采取了所有预防措施，在20世纪90年代，约四分之一的患者死于感染和其他并发症，包括移植物抗宿主病——移植的免疫细胞攻击患者自身组织的疾病。
范登布林克表示，他和该领域的同事逐渐认识到部分问题是我们自己造成的。"我们在积极治疗中造成了大量附带伤害，"他说。
这一认识推动了一个癌症研究领域的诞生：我们肠道中微生物与免疫系统之间的联系。
上个月，这一焦点得到凸显，美国卫生与公众服务部部长小罗伯特·F·肯尼迪前往加利福尼亚州杜阿尔特的希望之城癌症中心参加研究研讨会，范登布林克于2023年被任命为该中心总裁。美国国立卫生研究院院长杰伊·巴塔查里亚博士在会上称近期研究发现"令人震惊"。
该研讨会的标题宏大，称微生物组为"癌症预防和治疗的下一个前沿"。事实上，美国临床肿瘤学会最近发布的一份出版物列出了近100项最近或正在进行的研究，测试各种方法来操控所谓的肠道微生物组以帮助治疗癌症。
微生物组在免疫治疗方面似乎尤为重要，免疫治疗依赖于调节人体自身免疫系统的药物，以更好地攻击癌症。
在接下来的几天里，克利夫兰大学医院西德曼癌症中心的一名肾癌患者将成为首个参与晚期试验的受试者，该试验测试益生菌作为增强癌症治疗效果的方法。这项多中心研究正在测试CBM588，一种名为丁酸梭菌的细菌菌株。CBM588在日本已是广受欢迎的膳食补充剂，可在柜台购买用于解决胃肠道问题。
在未来几年中，近700名晚期肾细胞癌患者将在常规免疫治疗的同时服用CBM588胶囊。该研究的三位主要研究者之一佩德罗·巴拉塔(Pedro Barata)博士毫不掩饰其雄心，他表示："我们希望能改变护理标准。"
这项由美国国家癌症研究所资助的研究，基于包括洛杉矶希望之城癌症中心在内的几项小型研究，这些研究涉及肾癌或肺癌，其中一项研究发现，对于接受基于免疫治疗的肾细胞癌患者，CBM588改善了治疗结果。
灵感来自家禽
领导希望之城研究并担任新试验共同研究者的苏曼塔·帕尔(Sumanta Pal)博士表示，他对微生物组的兴趣始于十多年前。当时他开始与希望之城的生物统计学家保罗·弗兰克尔(Paul Frankel)博士交谈，后者分享了家禽养殖场和其他畜牧业生产者观察到的肠道细菌与动物健康之间的关联。
"如果他们的鸡很健康且生长良好，他们在放入新鸡时就会限制清理垫料的频率，"弗兰克尔解释道。此外，他说，许多动物被给予益生菌或益生元以保持其微生物群繁茂。例如，猪被喂食菊粉。"这基本上是一种纤维产品，是一种益生元，他们用它来促进双歧杆菌生长。他们确切知道自己在做什么。"
商业农业操作通常不会发布有关这些做法的研究。但益生菌和益生元的扩展使用与限制抗生素滥用的新联邦规则同时出现，这些变化旨在减少过度使用并减缓耐药细菌的发展。
癌症研究人员逐渐认识到抗生素在塑造我们体内细菌方面的重要作用。"人们现在更加关注抗生素的合理使用，"帕尔说。"我们绝不会劝阻在适用情况下使用抗生素，但我想我们现在更加谨慎。我们已经让医生们思考，'天哪，这在这种特定情况下真的是对我的患者最正确的选择吗？'"
蒙特利尔癌症研究所CHUM微生物组中心联合主任阿丽尔·埃尔克里夫(Arielle Elkrief)博士表示，遵循"首先，不造成伤害"的格言很重要。这不仅是因为担心耐药性，还因为研究发现大量使用抗生素与不良结果独立相关。
在CHUM微生物组中心，除非确认细菌感染，否则患者不会被给予抗生素，罕见情况除外。医生根据特定感染调整治疗方案，而不是依赖广谱抗生素，后者会同时消灭有益菌种作为附带损害。据埃尔克里夫称，自2019年发起密集教育活动后，在开始免疫治疗前30天内接受抗生素的肺癌患者比例从20%降至5%。
许多领先癌症中心已对使用抗生素采取类似谨慎态度。这包括希望之城。
"我们在小鼠和人体上发现，你对有益细菌造成的损害越少，结果就越好。你的治疗效果更佳，"范登布林克说。
在他自己的骨髓移植领域，范登布林克及其同事分析了1300多名接受供体细胞者的粪便样本。他们发现，菌群失调——肠道微生物组中有益菌种减少的不平衡状态——与死亡可能性直接相关。范登布林克表示，菌群失调也与接受自身造血细胞移植的患者生存率降低相关。在这种手术中，健康细胞在化疗和放疗前被收集并冷冻，之后再输注。
这些结果的原因复杂且仍在研究中。"还有很多未解之谜，"埃尔克里夫说。
在某些情况下，有益菌的丧失使有害菌种肆意繁殖。健康的人类肠道含有数百种菌株；范登布林克记录了一些极端案例，患者消化道中除了一种菌种外，其他全部被消灭。
"太疯狂了，"他说。"你从拥有亚马逊雨林般的环境——300或400种不同细菌生活在一个精细发展的生态系统中，变成只剩下一种细菌。天哪！"
其他研究将菌群失调与炎症联系起来，这可能导致腹泻和其他问题，包括危险细菌从肠道泄漏感染血液和其他身体部位。
食物与免疫力
食物的作用是另一个高度关注的领域。德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员2021年发表的一篇开创性论文显示，摄入高纤维饮食的患者对黑色素瘤治疗的反应更好：纤维摄入量每增加5克，癌症进展或死亡风险降低30%。
其他研究随之跟进，肠道细菌与免疫系统之间似乎存在强烈联系。人类肠道的表面积约为皮肤覆盖面积的20倍。据范登布林克称，这片广阔区域容纳了约三分之一的人体T细胞和B细胞——关键的免疫细胞。由于它们浸没在大量细菌中，肠道是免疫系统学习如何对抗入侵者和肿瘤中发现的异常细胞的试验场。这需要细菌的健康平衡。
范登布林克解释道，挑战在于如何在免疫系统脆弱的重症患者中保持这种平衡，他们可能需要抗生素来对抗危及生命的感染。
在范登布林克职业生涯的大部分时间里，预防措施包括警告造血细胞移植接受者避免新鲜水果和蔬菜，担心他们可能接触到微量污染物。移植后的最初几周，许多患者进食困难，医生通常鼓励他们依靠高热量营养，其中含有大量简单糖分。
"20年来，我一直告诉他们，'哦，就喝能量饮料吧'，"范登布林克说。"但事实证明，这非常糟糕！"
他和其他人发现的问题是，高糖、单一饮食是促进有害细菌物种生长的"火箭燃料"。
近年来，希望之城开发了截然不同的菜单。最近一个周二，60岁的金伯利·希普曼(Kimberly Shipman)正在从急性淋巴细胞白血病移植治疗中恢复，她享受着一份有机甜菜沙拉，上面配有鸡肉。"我一直在疯狂进食，这里的食物非常好，"她在手术四周后的病床上说。"这道沙拉是我最喜欢的，但汤也很棒，而且他们每天都有特色菜。"
根据医院政策，新患者在入院三天内会与营养师见面。住院患者可以从新鲜选项菜单中选择，希望之城临床营养服务主任阿德恩·余(Adern Yu)表示，患者被鼓励尽快食用"真正"的食物。她解释说："这些人免疫功能低下，所以我们仍然不推荐豆芽、蓝纹奶酪或寿司等更容易受污染的食物。但我们告诉他们水果和蔬菜没问题，只要清洗干净。"
研究已经表明，食用健康食物，尤其是高纤维饮食，实际上能改善对免疫治疗的反应，并与更好的治疗结果相关。
希望之城微生物组项目主任罗伯特·延克(Robert Jenq)博士在MD安德森工作时，那里研究人员发表了关于纤维的开创性论文。他表示，某些肠道细菌将纤维代谢成短链脂肪酸。虽然确切机制尚不清楚，但这些脂肪酸似乎能改善T细胞的生存和功能。它们"还能防止有害细菌，作为结肠内壁的营养，并似乎能抑制炎症，"延克说。
范登布林克实验室的微生物学家珍妮·帕雷德斯(Jenny Paredes)博士正在启动一项试验，她将提供饮食指导和高纤维餐食，并追踪造血细胞移植接受者在住院期间通常停留的40天以及出院后额外60天（此时他们仍面临移植物抗宿主病和其他并发症的高风险）所吃的每一口食物。
帕雷德斯表示，目标是更好地了解预防菌群失调所需的条件，并最终指导治疗。"我能预见这位患者会对我们在医院提供的食物作何反应吗？我能预见它对其微生物组和新陈代谢的影响吗？"
但这一雄心面临巨大障碍，首先是微生物景观令人眩晕的复杂性。肠道中不仅有数百种常见细菌，还有病毒和噬菌体等。弗雷德·哈钦森癌症中心的血液学家、副教授阿尔明·拉希迪(Armin Rashidi)博士表示："即使你了解每种微生物的作用以及任意两种如何相互作用，当你把三种放在一起时，你仍然无法预测会发生什么——更不用说把一百万种放在一起了。"
使问题复杂化的因素：细菌的行为和产生的代谢物因存在的其他细菌、肠道状况和其他因素（甚至是时间）而异。"复杂性问题令人谦卑，"生物统计学家弗兰克尔说。"令人欣慰的是，我们在没有完整知识的情况下取得了显著进展。"
从排泄物中获得提升
如果说有一种方法体现了这种复杂性和知识的相对原始状态，那就是粪便微生物移植的使用。这涉及从健康人或对免疫治疗成功响应的患者身上获取纯化粪便，并将混合物（通常以药丸形式）给予新患者。
拉希迪正在分析一项研究的数据，该研究中接受造血细胞移植的患者首先接受了粪便微生物移植。明尼苏达州的合作者收集了健康捐赠者的粪便，然后筛选危险病原体和与抗生素耐药性相关的基因。这些材料被过滤成浓缩纯化形式并装入胶囊。共有157名患者接受了这种微生物混合物或安慰剂。
在早期研究中，拉希迪的团队发现移植确实纠正了菌群失调，但并未改变感染风险。"尽管我喜欢[粪便移植]在修复微生物组方面有效，但我有点困扰的是我不理解这是如何发生的，"他说。
不那么复杂的粪便移植可追溯到四世纪的中国。过去十年中，它们越来越多地用于治疗严重的、危及生命的结肠炎症。造成这种问题的常见原因是艰难梭菌细菌感染，如果抗生素消灭了竞争菌种，这种细菌可能在结肠中肆虐。
仅在过去几年中，至少40项癌症试验已经启动，测试粪便微生物移植的各种版本。"我们知道，与免疫治疗相关的毒性的患者与没有此类毒性的患者相比，具有不同的微生物组组成，"埃尔克里夫说。"想法是，如果我们能用类似健康捐赠者的微生物组替换他们的微生物组，我们可能能够治愈问题的根源，并希望让他们重新接受免疫治疗。"
这项工作包括一些显著的成功。当他们将免疫治疗与来自健康志愿者的粪便移植结合使用时，埃尔克里夫和她在CHUM微生物组中心的同事使对治疗有反应的肺癌患者数量翻倍，并在对抗黑色素瘤方面取得类似结果。该研究发表在《自然医学》杂志上。
使用健康捐赠者有助于规避粪便移植的一个潜在严重限制。其他突出的试验发现了令人印象深刻的益处，但仅当使用来自单一"超级捐赠者"的材料时才有效——一位之前对治疗表现出强烈反应的癌症幸存者。除了明显的规模化挑战外，还有一些例子中特定不良事件与来自单一捐赠者的特定细菌相关。
除了学术研究外，几家商业实体正在开发或完善粪便移植的版本。获得美国食品药品监督管理局批准的第一个产品是费林制药的Rebyota，旨在治疗艰难梭菌感染。Seres Pharmaceuticals公司（范登布林克有财务利益）已获得FDA快速通道指定，开发一种旨在减少接受造血细胞移植患者感染和移植物抗宿主病的产品。
在第三家公司Kanvas Biosciences，两个最先进的产品都是该公司首席执行官兼联合创始人马修·程(Matthew Cheng)博士描述的"合成粪便移植"，但存在显著差异。一种模仿来自"超级捐赠者"的粪便样本——一位在MD安德森的晚期癌症患者，其病情完全通过免疫治疗逆转；第二种使用基于从未患过癌症的健康捐赠者中发现的混合物。根据程的说法，第一种产品包含145种细菌，第二种"约50种"。令人惊讶的是，他说，"两种产品之间没有一个菌株重叠。"
帕尔认为，粪便移植不是长期解决方案，而是帮助临床医生了解微生物组中哪些方面最有价值的手段。"我们真正需要了解的是，在[粪便移植]的组成中，是什么特定元素驱动了反应。"
他正在帮助领导的晚期益生菌研究是一种更简单的方法，使用单一成分。其他寻求招募微生物组对抗癌症的单一成分干预措施利用山羊奶、马铃薯淀粉和卡姆水果（一种南美浆果）。埃尔克里夫蒙特利尔团队进行的一项小规模研究表明，后者提取物与免疫治疗结合，帮助了黑色素瘤和肺癌患者。
尽管对可能性充满热情，帕尔还是警告不要超越证据。"自从我们开始发布结果以来，我知道很多患者一直在服用这些补充剂，"他谈到CBM588和其他益生菌时说。"但我确实敦促他们等待临床试验数据的发布。我知道这真的很难做到，但我正试图以我们对待先进[药物]的同样严谨态度来看待CBM588以及这类中的所有药物。"
与此同时，未解答的问题并未阻止希望之城改变其住院食品服务菜单，运行季度食品 pantry 或种植花园，患者和员工可以在那里采摘新鲜蔬菜。
范登布林克富有哲理。
"我们正试图将饮食变成一种药物，"他说。"但我们才刚刚开始学习如何操控它。"
【全文结束】