尽管取得了重大进展，但真实世界数据表明，在二线或更晚线慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗中，患者的生存结果正在下降，并且治疗相关的毒性限制依然显著。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的治疗模式在过去十年中发生了巨大变化。靶向疗法，特别是布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）和BCL2抑制剂（BCL2i），已取代化疗免疫疗法（CIT）成为首选治疗方法。然而，这些进步并未完全解决问题。真实世界数据显示，需要接受二线或更晚线治疗的患者（≥2L）仍然面临生存率下降和毒性限制的困境。
这些发现来自最近的一项回顾性队列研究，由达纳-法伯癌症研究所淋巴瘤分部临床研究主任、哈佛医学院医学副教授马修·S·戴维斯博士（Matthew S. Davids, MD, MMSc）领导。戴维斯及其团队利用《癌症结果研究与评估》（Cancer Outcomes Research and Evaluation，简称COTA）电子健康记录数据库，分析了2014年至2022年中期在美国开始二线CLL/SLL治疗的1283名成年患者的数据。
研究显示，超过42%的患者进入三线治疗（3L），而17.8%的患者进入四线治疗（4L）。在整个研究期间，化疗免疫疗法（CIT）的使用大幅下降，从2014年的35.6%降至2023年的11.3%。与此同时，BTKi的使用从41.7%增加到62.3%，而BCL2i疗法的使用从0%上升至20.8%。
这些治疗方式的变化反映了FDA批准诸如伊布替尼（Imbruvica）、阿卡替尼（Calquence）和维奈托克（Venclexta）等药物后临床实践的转变。在回顾性研究中，最常见的二线治疗方案包括伊布替尼（33.6%）、苯达莫司汀/利妥昔单抗（15.9%）和阿卡替尼（9.2%）。
随着治疗线数增加，疗效逐渐下降
尽管靶向药物的使用不断增加，但每增加一条治疗线，疗效却在下降。在二线治疗中，真实世界的下一次治疗时间中位数（rwTTNT）为31.9个月，到了三线治疗时下降至23.1个月，而在四线治疗中仅为15.0个月。同样，真实世界的无进展生存期（rwPFS）从二线治疗的33.8个月降至三线治疗的24.5个月，再到四线治疗的16.5个月。总体生存期也呈现类似的下降趋势——从二线治疗的80.1个月降至三线治疗的58.1个月，再到四线治疗的51.9个月。
在接受伊布替尼治疗的患者中，二线治疗的rwPFS为40.3个月，三线治疗下降至28.6个月，四线治疗则为30.6个月。基于阿卡替尼和维奈托克的治疗方案也显示出类似的趋势。尽管这些结果表明，与化疗免疫疗法相比，靶向药物具有更高的疗效，但也突显了在更晚线治疗中对更持久且耐受性更好的治疗选择的迫切需求。
“我们的研究表明，即使近年来社区实践中广泛使用靶向疗法，CLL患者仍需要新的治疗选择以延长生存期，”戴维斯在接受《靶向肿瘤学》（Targeted Oncology）采访时指出，“我们发现，近一半的患者在开始第四线治疗前去世，这表明我们需要探索在更早线治疗中引入新型治疗策略。”
耐受性问题
在二线及更晚线CLL治疗中，耐受性也成为一个重要问题。近一半的患者在接受伊布替尼（44.2%）或阿卡替尼（45%）作为二线治疗时因毒性而停止治疗。相比之下，固定疗程的方案如利妥昔单抗联合维奈托克的治疗完成率较高（68.2%）。这些发现强调了在复发/难治性CLL的真实世界管理中平衡疗效与安全的重要性。
对比新冠疫情前后治疗模式的变化揭示了一种趋势，即医生倾向于采用较少免疫抑制的治疗方案。在2020年至2022年间开始二线治疗的患者中，阿卡替尼是最常被处方的药物（30%），超过了伊布替尼（20.5%）。尽管疫情前后的患者12个月rwTTNT和rwPFS率相似，但需要更长时间的随访来评估这些结果的持久性。
研究局限性与启示
戴维斯等人指出，该研究的局限性包括回顾性设计、可能存在数据缺失以及真实世界实践中缺乏标准化的疾病进展评估标准。尽管存在这些限制，研究结果仍提供了当前美国CLL治疗动态的重要快照，并验证了临床试验和其他登记研究（如CLL CONNECT研究）中观察到的趋势，后者报告了每次后续治疗后生存结果的类似下降。
“这项研究为我们提供了重要视角，让我们了解真实世界中的CLL患者是如何随着时间推移接受治疗的，以及哪些挑战依然存在。虽然新疗法带来了希望和进步，但我们看到，随着每次治疗线数的增加，疗效可能会恶化。这告诉我们还有工作要做。通过更好地了解临床试验之外的治疗使用情况，我们可以继续改进治疗，最重要的是，帮助患者活得更长、更好，”COTA首席医疗官王克强博士（C. K. Wang, MD）兼本研究的作者在接受《靶向肿瘤学》采访时说道。
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