由杰克逊实验室（JAX）科学家领导的研究揭示了导致血干细胞不受控制生长的机制，这些干细胞随着年龄的增长积累遗传突变。这些突变增加了细胞的复制能力，创造了有利于克隆性造血的环境，这是一种显著增加心脏病、血液癌症和其他与年龄相关的疾病风险的状况。该研究今天发表在《自然通讯》上，还确定了一种阻止这种生长的方法，为未来的治疗干预提供了潜在途径。
克隆性造血
克隆性造血是指血干细胞积累突变，导致某些血细胞过度生产的情况。
Dnmt3a突变在衰老中的作用
这项研究由JAX教授兼达特尔斯家族主席詹妮弗·特罗布里奇博士领导，重点研究了Dnmt3a基因中的突变，这种突变在衰老的血干细胞中经常被发现，并且与血液癌症有关。研究人员开发了一种携带这种突变的小鼠模型，以了解为什么带有Dnmt3a突变的细胞比正常血干细胞具有竞争优势。他们的发现表明，突变细胞的线粒体产能是正常细胞的两倍。这些增强的线粒体使突变干细胞具有显著的生长优势，使其更容易复制，并有助于克隆性造血的发展。
“这项工作为我们提供了一个新的窗口，让我们了解血干细胞随年龄变化的方式以及这种变化如何增加癌症、糖尿病和心脏病等疾病的风险，”特罗布里奇说。
突变引起的干细胞改变促进了其不受控制的生长和炎症分子的产生，这会破坏正常的血液生成并损害免疫功能。
通过靶向线粒体活动来阻止不受控制的生长
鉴于突变的血干细胞依赖于其过度活跃的线粒体获取能量，研究人员将这一代谢途径视为潜在的脆弱点。团队测试了设计用于干扰线粒体功能的分子——MitoQ和d-TPP——对突变细胞的影响。结果令人鼓舞：在治疗几天后，大约一半的突变细胞死亡，剩余细胞的能量生产恢复到正常水平。相比之下，不依赖同一代谢途径的正常细胞未受影响。
“看到这种选择性的脆弱性，即突变细胞被削弱，而正常干细胞安然无恙，真是令人兴奋，”特罗布里奇说。
二甲双胍作为潜在治疗方法
除了靶向线粒体的药物外，团队还探索了使用二甲双胍（一种常见的2型糖尿病治疗药物）来减少突变血干细胞的竞争优势。今天在《自然》杂志上共同发表的研究发现，二甲双胍也减少了带有Dnmt3a突变的干细胞的生长优势。这表明二甲双胍可能是另一种有前途的治疗克隆性造血及其相关风险的方法，包括血液癌症和心脏病。
对人类健康的启示
小鼠模型中的有希望的结果也在经过工程改造的人类血干细胞中得到了验证，这表明靶向线粒体的药物可能对治疗克隆性造血有效。虽然这些发现为预防血液癌症和其他与年龄相关的疾病开辟了新的可能性，但还需要进一步的研究来评估这些药物在不同克隆性造血突变中的广泛应用效果。
这项研究提供了关于与年龄相关的遗传突变如何驱动血干细胞的不受控制生长，从而导致克隆性造血并增加严重疾病风险的见解。通过靶向这些突变细胞的线粒体，科学家们可能已经找到了一种选择性削弱有害细胞同时保留正常血干细胞的新方法，为开发有效的年龄相关疾病疗法带来了希望。
参考文献： Young KA, Hosseini M, Mistry JJ, et al. Elevated mitochondrial membrane potential is a therapeutic vulnerability in Dnmt3a-mutant clonal hematopoiesis. Nat Commun 2025;16(1):3306. doi: 10.1038/s41467-025-57238-2
(全文结束)
