靶向DDR1的新型合成拮抗剂延缓细胞衰老并增强间充质干细胞伤口愈合能力
【亮点】
• 鉴定出新型邻苯二甲酰亚胺DDR1抑制剂AC-4067，其IC50值为30.9 nM。
• DDR1抑制增强华通氏胶来源的间充质干细胞(WJ-MSCs)增殖和划痕伤口闭合。
• AC-4067处理减少衰老相关β-半乳糖苷酶活性和复制性衰老。
• AC-4067通过降低晚期传代MSCs中的γH2AX水平来抑制DNA损伤。
• 该抑制剂在HDF、HaCaT或HEK293T细胞系中均未显示细胞毒性。
【摘要】
间充质干细胞(MSCs)是再生医学的核心；然而，它们在体外扩增过程中的增殖能力下降和复制性衰老限制了其临床应用。本文报道了靶向盘状结构域受体1(DDR1)的新型邻苯二甲酰亚胺类抑制剂的合理设计和生物学特性研究。构效关系优化工作确定了AC-4067和AC-4061作为有效的DDR1抑制剂，其IC₅₀值分别为30.9 nM和53.6 nM。AC-4067对DDR1的抑制选择性比DDR2高18倍，并且在正常或癌细胞系中均未检测到细胞毒性。在华通氏胶来源的MSCs(WJ-MSCs)中，使用AC-4067进行药理学DDR1抑制增强了增殖能力并加速了划痕伤口闭合，同时不损害关键多能性标志物(OCT3/4、SOX2、NANOG)的表达。重要的是，持续的DDR1抑制显著减轻了复制性衰老，表现为衰老相关β-半乳糖苷酶活性降低以及衰老调节因子p16、p21和p53的协同下调。从机制上讲，DDR1抑制显著降低了γH2AX蛋白水平，表明在晚期传代MSCs中抑制了持续的DNA损伤信号传导并缓解了慢性DNA损伤反应激活。基因组应激标志物的这种减少与细胞功能的保存和衰老发作的延迟相关。总之，这些发现确定DDR1是MSCs衰老和基因组稳定性的关键调节因子，并确立AC-4067作为一种有前景的药理学试剂，用于保持MSCs功能完整性并增强其在再生医学中的治疗潜力。
【关键词】
干细胞、DDR1、迁移、伤口愈合
【数据可用性】
本研究描述的文章未使用任何数据。
【全文结束】
