袁成Ryan Lu（卢袁成）屏住呼吸，等待同事调整显微镜焦距。
载玻片上显示着他最新尝试逆转衰老视网膜神经细胞的实验结果。如果成功，这种方法将帮助恢复青光眼老年患者的视力——这种与年龄相关的疾病会损伤视神经。或许未来还可用于肾脏或肝脏等器官的 rejuvenation，甚至可能作用于大脑。
Lu曾花费三年时间尝试不同方法却屡遭失败。但这次不同：他在小鼠眼睛中引入了三个基因，使细胞恢复到更年轻的发育状态。显微镜下，他似乎看到了新生长的迹象，现在需要同事确认。"我当时紧张极了，"现为马萨诸塞州剑桥市怀特黑德研究所遗传学家的Lu回忆道。
当确认结果后，Lu记得自己在显微镜室跳起来与同事击掌庆祝。然而他仍担忧庆祝可能为时过早。
Lu及其团队是多支尝试"部分重编程"细胞至年轻状态的研究小组之一。七年后，他的发现已成为今年即将启动的临床试验基础。这项关键测试将检验一个新兴领域——该领域已吸引学术界、产业界研究人员，以及数十亿美元私人投资和硅谷科技精英的关注。试验将尝试解答一个引人深思的问题：能否安全地让衰老细胞重返年轻状态？
有人认为，答案或将重塑人类对衰老本质的认知。它可能提供 rejuvenation 老化器官的方法，甚至在最理想的情况下 rejuvenation 整个人体。部分重编程还将为20年前的基础性发现——成人细胞可被重编程为类胚胎干细胞状态——书写新篇章。
但风险与前景同样巨大：若将细胞推得太接近干细胞状态，可能导致其丧失正常功能甚至癌变。"当细胞失去特性时，危险随之而来，"明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的衰老研究者Tamir Chandra表示。
rejuvenation 因子
2006年，当时在京都大学的干细胞生物学家山中伸弥(Shinya Yamanaka)及其同事发现，四种名为转录因子的蛋白质——后称山中伸弥因子——可将成人细胞转化为具有多向分化能力的诱导多能干细胞(iPS细胞)。这一突破性发现曾被视为通向干细胞疗法的途径：将iPS细胞诱导分化为特定细胞后注入患者体内。今年2月，日本监管机构批准了首批此类iPS细胞疗法——用于治疗严重心力衰竭和帕金森病。
但部分研究人员思考山中伸弥因子的其他用途。2010年，现就职于哈萨克斯坦阿斯塔纳纳扎尔巴耶夫大学的染色质生物学家Prim Singh及其同事Fred Zacouto提出：可短暂引入编码这些因子的基因，随后在细胞完全重置前关闭。这样，细胞可能变得更年轻而不丧失特性。
Singh表示，当时许多研究者聚焦于探索iPS细胞而非 rejuvenation，这一想法难以被接受。
2016年，另一项研究将新兴领域推向聚光灯。当时在加州拉霍亚索尔克生物研究所的干细胞生物学家Juan Carlos Izpisúa Belmonte及其团队报告：他们对患有早衰症（加速衰老疾病）的小鼠进行山中伸弥因子的周期性开关操作。这种循环表达延长了模型动物寿命；在正常老年小鼠中，该因子改善了受损肌肉和胰腺组织的再生能力。
此后几年，小鼠部分重编程研究迎来繁荣。科学家应用山中伸弥因子 rejuvenation 皮肤细胞、减少疤痕组织、增强肌肉再生能力，甚至使心脏细胞在损伤后再生。某项研究甚至表明，在老年小鼠大脑中循环表达山中伸弥因子可提升其记忆测试表现。
不同团队尝试确保山中伸弥因子的安全性。部分研究者循环开关基因，其他则仅短暂激活，以避免细胞完全重编程。尽管小鼠实验显示安全，但对体内残留潜在未知细胞的疑虑依然存在。"我认为恐龙不是好宠物，即使你训练得再好，"英国剑桥市Shift Bioscience公司首席执行官Daniel Ives表示。
Lu等人决定移除致癌风险较高的c-Myc蛋白因子。在一项引人注目的研究中，研究者将剩余三个因子引入老年小鼠全身细胞。"我们注射后本以为小鼠会死亡，"加州圣地亚哥再生生物科技公司Rejuvenate Bio首席科学官Noah Davidsohn坦言。
但数月过去，肿瘤未形成。相反，多项健康指标改善，小鼠寿命超过未经重编程的对照组。加州大学欧文分校干细胞与生殖生物学家Vittorio Sebastiano表示，这是初步研究，但其他团队也发现三个山中伸弥因子在小鼠中安全。尽管如此，他担忧移除c-Myc可能有缺陷——该蛋白促进细胞分裂等功能对部分重编程细胞可能至关重要。
目前，该领域展现出足够前景，吸引科技界最富有投资者的目光。2020年，一群研究者在加州洛斯阿尔托斯山与互联网企业家尤里·米尔纳(Yuri Milner)讨论部分重编程的未来。"充满兴奋感，"出席该会议的哈佛医学院衰老研究者Vadim Gladyshev回忆，"感觉有大事要发生。"
破纪录投资
此次会议促成Izpisúa Belmonte联合创立专注于重编程的Altos Labs公司。该公司2022年获米尔纳等投资者30亿美元注资，创生物技术初创企业融资世界纪录。这笔支持引发投资热潮，其他硅谷资本纷纷入局。"Altos Labs就像巨大的寻宝标记，"Ives表示，"突然间众多投资者都想抓住这个机会。"
旧金山Open AI首席执行官Sam Altman投资了红木城长寿科技公司Retro Biosciences，该公司正研究部分重编程等项目。加密货币交易所Coinbase首席执行官Brian Armstrong则帮助创立了南旧金山部分重编程公司NewLimit。
但率先在人体测试部分重编程的可能是马萨诸塞州波士顿的Life Biosciences公司。该公司由Lu的博士导师、哈佛医学院衰老研究者David Sinclair联合创立——后者因对 purported 抗衰老疗法的 bold 声明而受其他研究者批评。Life Biosciences计划基于Sinclair和Lu的研究，利用病毒载体将不含c-Myc的三个山中伸弥因子导入青光眼患者的受损视网膜神经细胞。
公司首席科学官Sharon Rosenzweig-Lipson表示，公司将谨慎推进：先治疗12名特定类型青光眼患者，再治疗6名急性视神经损伤患者。基因将通过遗传开关调控——仅当受试者服用特定抗生素时激活。Rosenzweig-Lipson称，猴子研究未发现该操作导致癌症或其他有害影响的证据，参与者将接受至少五年随访。
"若成功将是重大突破，"Sebastiano表示，"将迈出重要一步。"但墨尔本澳大利亚眼科研究中心神经生物学家Pete Williams认为，从这项初步试验难以判断疗效。确定最佳剂量可能面临挑战，且作为首个人体试验，研究仅设计用于测试安全性。关于"恢复眼部神经生长是否等于逆转衰老"也存在争议。Williams持怀疑态度："这就像说年轻人比老年人强壮。若我训练老年人变得强壮，并不意味着他变年轻了。"
Sebastiano认为这只是语义问题："这是随时间推移或发育发生的功能丧失，姑且称之为衰老。只要能安全逆转，我不介意名称。"
部分重编程契合"衰老不仅由损伤积累驱动，还由细胞'表观基因组'变化导致"的概念——表观基因组是基因组上影响基因活性的化学标记（如甲基基团）的集合。发育过程中表观基因组的变化对细胞特性至关重要，而山中伸弥因子通过与细胞表观遗传机制相互作用，逆转部分变化。
表观基因组在衰老过程中同样发生变化，多项研究将部分重编程与表观遗传变化联系起来。例如，Lu、Sinclair及其同事发现，视网膜神经重编程需要两种移除DNA甲基基团的酶。今年2月发表的一项研究中，研究人员对老年小鼠和类阿尔茨海默病小鼠的记忆编码细胞进行部分重编程。小鼠不仅记忆改善，疾病过程中积累的异常表观遗传特征也重置为更正常状态。"这表明这些细胞的表观遗传景观至关重要，"瑞士洛桑联邦理工学院神经表观遗传学家Johannes Gräff表示。
山中伸弥因子并非重置表观基因组的唯一途径，多个实验室正探索替代方案。NewLimit和Shift Biosciences都在寻找能规避完全重置细胞特性风险的基因。Gladyshev实验室则使用化学物质重编程细胞。"存在多种途径，"Gladyshev表示，"但该过程的机制尚未完全阐明。"
寻求平衡
实验已明确：不同细胞类型对部分重编程的反应各异。例如，针对心肌细胞设计的部分重编程治疗对邻近细胞可能过强，"足以使其癌变，"德国美因茨TRON研究所分子生物学与再生研究者Johnny Kim表示。
此类案例表明，小鼠全身重编程实验对人体过于危险。但研究人员或可将部分重编程蛋白靶向递送至关键细胞。西班牙塞维利亚大学神经生物学家Aída Platero Luengo希望 rejuvenation 大脑中称为星形胶质细胞的支持性细胞。随着衰老，这些细胞更易促进炎症。Platero Luengo表示，将其恢复至年轻状态可能使大脑其他细胞受益："若能重置参与炎症过程的细胞，或许能保持'房屋'清洁，使神经元更好工作。"
Gladyshev强调，确定关键细胞群对靶向 rejuvenation 至关重要。他的实验室将年轻小鼠器官（包括心脏和卵巢）移植到老年小鼠体内，观察对衰老的影响。尽管年轻与老年循环系统结合已被证明可 rejuvenation 老年小鼠，但Gladyshev的器官移植未能实现此效果——年轻器官在衰老环境中反而加速老化。"身体对器官的影响远大于器官对身体的影响，"他说。
"我仍看好该方法，因其潜力巨大，"Gladyshev谈及部分重编程时说，"我们需要研究它。但目前尚无强有力证据表明它将实用。"
Lu也认识到部分重编程的复杂性，但对前景保持乐观。作为博士后，他继续研究该方法，希望更深入了解细胞在发育时间线上回溯时的变化。
显微镜室当天看到的图像已被装裱，如今挂在Lu客厅中，旁边是幼子的涂鸦。"职业生涯中很少能有此类发现从实验室走向临床治疗，"他说，"这种成就感令人着迷。"
本文经许可转载，最初于2026年4月7日发表。
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