全球肥胖率的上升令人震惊。在短短四十年间，超过70个国家的肥胖率已经翻倍。专家预测，到2035年，将有四十亿人受到肥胖影响。
除糖尿病和心脏病外，肥胖与癌症密切相关，而癌症是全球第二大死亡原因。但一项新研究表明，在更深层次上，一个更为简单的因素影响着癌症风险：脂肪的储存位置。
为什么脂肪储存位置很重要
脂肪或称脂肪组织的功能不仅限于储存能量。它还作为一种释放激素的器官，在炎症、新陈代谢以及其他长期健康决定因素中发挥作用。但并非所有脂肪的行为都相同。沉积在器官内部深处的内脏脂肪会释放与肿瘤生长和炎症相关的分子。
皮肤的皮下组织也会产生雌激素，这可能会促进男性和绝经后女性某些癌症的发展。
单变量MR结果：探究肥胖指标对整体肥胖相关癌症风险的影响。（图片来源：《国家癌症研究所杂志》）
臀部和大腿的脂肪，或称臀股脂肪，似乎发挥着非常不同的、可能毒性较小的功能。甚至储存在胰腺和肝脏等器官中的脂肪也可能推动疾病发展，而我们才刚刚开始理解这一点。
这种多样性提出了一个重要问题：全身脂肪分布模式是否能解释为什么有些人更容易或更不容易患癌症，即使他们的身体质量指数(BMI)相同？
超越BMI
BMI传统上一直是衡量肥胖的常用指标，因为它可以从身高和体重简单计算得出。但BMI无法显示脂肪是否以及有多少紧密地储存在器官周围，或者主要储存在皮肤下。两个人可能有相同的BMI，但由于脂肪分布不同，健康影响却截然不同。
心脏研究人员长期以来一直呼吁更广泛的肥胖定义，因为他们注意到内脏脂肪单独增加了糖尿病和心脏病的风险。
当欧洲肥胖研究协会(European Association for the Study of Obesity)上次更新指南时，它表示BMI作为单一衡量标准是过于粗糙的工具，无法准确衡量健康风险。脂肪分布如何影响癌症长期以来一直不太明确。
单变量MR结果：探究肥胖指标对不同类型肥胖相关癌症风险的影响。（图片来源：《国家癌症研究所杂志》）
因果关系研究的基因工具包
为了研究这种关系，布里斯托大学(University of Bristol)及全球的研究人员采用了孟德尔随机化(Mendelian randomization)方法，该方法利用遗传变异作为自然实验。由于遗传物质在受孕时随机分布，这种策略可以限制使观察性研究模糊的偏差和混杂因素。
研究人员研究了五种单独的脂肪特征——腹部皮下脂肪、内脏脂肪、臀股脂肪、肝脏脂肪和胰腺脂肪——以及BMI如何影响12种与肥胖相关的癌症风险。这些癌症包括乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肝癌、肾癌、甲状腺癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、脑膜瘤和食管腺癌。
数据来自英国生物银行(UK Biobank)研究，该研究在2006年至2010年间招募了超过50万名成年人。其中近39,000人实际通过MRI扫描测量了脂肪储备，并使用深度学习软件进行了分析。补充的癌症数据来自英国生物银行和FinnGen研究，以增加研究的稳健性。
他们还研究了24种分子特征——与炎症相关的激素、蛋白质以及新陈代谢调节剂——这些可能阐明为什么脂肪组织会导致癌症。
单变量MR结果：探究肥胖指标对肥胖影响癌症风险的潜在分子中介的影响。（图片来源：《国家癌症研究所杂志》）
脂肪与癌症：一个多方面的问题
结果显示出显著的对比。内脏脂肪是最大的风险。它与子宫内膜癌、卵巢癌和结直肠癌的高风险密切相关。与皮下脂肪的联系较弱，但它仍在激素调控的癌症（如乳腺癌）中发挥作用。
臀部和大腿的脂肪有时表现为中性甚至具有保护作用，这提醒我们并非所有类型的脂肪都同样有害。同时，肝脏和胰腺脂肪显示出与某些癌症的令人担忧的联系，暗示器官内部储存的脂肪可能发挥某种作用。
"这些发现支持了日益增多的共识，即BMI虽然在人群层面上具有信息价值，但可能是一个过于粗糙的工具，无法准确估计个人的癌症健康风险，"刚刚在布里斯托大学完成博士学位的研究主要作者艾玛·黑兹尔伍德博士(Dr. Emma Hazelwood)总结道。"我们的研究表明，癌症预防并非'一刀切'，因此对肥胖人群采取更加个性化的癌症预防方法可能是理想的。"
图表展示了MR分析中肥胖指标对分子特征的影响，以及分子特征对癌症风险的影响（仅整体，不包括癌症亚型/部位）。（图片来源：《国家癌症研究所杂志》）
脂肪如何破坏身体内部化学平衡
这项研究不仅将癌症与储存的脂肪相关联。它还证明，不同类型的储存脂肪会影响已被确定为肿瘤生长促进剂的激素和蛋白质。
例如，器官周围的内脏脂肪提高了炎症标志物，而其他脂肪库则改变了胰岛素信号传导和脂肪酸处理。内脏脂肪还影响了睾酮和性激素结合球蛋白水平等性激素，这些激素调控着体内激素的作用。
通过追踪这些化学变化，研究人员发现了证据，支持脂肪分布作为癌症决定因素的影响可能部分通过这些分子途径介导。这表明减少有害脂肪库或控制它们带来的激素和炎症变化可能有助于降低癌症风险。
优势、局限性及未来方向
这项发表在《国家癌症研究所杂志》(Journal of the National Cancer Institute)上的研究是首批将基因方法应用于脂肪分布和癌症的研究之一。它应用MRI扫描进行精确测量，然后与广泛遗传数据整合，为这一问题提供了强有力的见解。但作者也强调了一些不足之处。
英国生物银行(UK Biobank)参与者总体上比普通人群更健康，因此可能低估了风险。某些癌症相当罕见，限制了这类结论的能力。虽然孟德尔随机化可以提示因果关系的方向性，但它也有一些潜在的遗传假设并不完全正确。
尽管有这些保留意见，这项研究支持了最近呼吁必须修订肥胖测量指标的观点。"我们基于证据的癌症预防建议强调了健康体重作为降低癌症风险手段的价值，"世界癌症研究基金(World Cancer Research Fund)研究资金负责人朱莉娅·帕尼娜博士(Dr. Julia Panina)表示。"虽然这仍然是一个基本原则的基石，但越来越多的科学证据表明，身体成分——特别是身体周围的脂肪分布——也拥有关键作用。"
该研究是整合癌症流行病学计划(Integrative Cancer Epidemiology Programme)的一部分，由世界癌症研究基金和英国癌症研究会(Cancer Research UK)共同资助。研究在布里斯托大学医学研究理事会的整合流行病学部门(Integrative Epidemiology Unit of the Medical Research Council at Bristol University)进行。
研究的实际应用
这项研究突显了在研究和医疗实践中超越BMI的必要性。有一天，医生可能会使用成像技术或基因测试，根据身体储存脂肪的位置（而非体重多少）来确定处于最高风险的个体。
未来的治疗可能会致力于减少内脏或器官脂肪，或减少这些脂肪库引起的炎症和激素变化。此类量身定制的技术可以预防额外的癌症并指导治疗。
随着全球肥胖发生率的增加，这种对脂肪作用更精细的理解可能在减少癌症全球影响方面证明具有重要意义。
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